Publicação

Emergência da tuberculose muitirresistente e extensivamente resistente : caracterização em co-infectados por VIH e em imunocompetentes

Detalhes bibliográficos
Resumo:	A tuberculose multirresistente (TB MR) e a tuberculose extensivamente resistente (TB ER) são um importante problema de Saúde Pública, em Portugal. No nosso País, a TB MR e a TB ER começaram a ser identificadas na década de 90 do século passado e, desde então, emergiram em indivíduos co-infectados por vírus da imunodeficiência humana (VIH) e em imunocompetentes, com particular incidência na região de Lisboa. No entretanto, pouco se sabe sobre a sua prevalência real na cidade, as características demográficas e clínicas dos doentes, a contribuição dos toxicodependentes e dos imigrantes ou de outros grupos populacionais para a sua dimensão, se resultam de má adesão ao tratamento ou de transmissão primária, qual é a importância da reinfecção e da co-infecção, quais são os padrões de resistência dominantes, quais são as possibilidades de cura ou qual é a origem e as características das estirpes de M. tuberculosis envolvidas. Em 311 doentes (237 co-infectados por VIH e 74 imunocompetentes), admitidos no Serviço de Doenças Infecciosas, do Hospital de Curry Cabral (HCC), de 1993 a 2012, com o diagnóstico de TB MR ou de TB ER, na sua maioria de nacionalidade portuguesa (80,7%) e residentes no distrito de Lisboa (89,4%), fez-se um estudo misto (retrospectivo e prospectivo) e comparativo entre aqueles dois grupos de doentes. Para tal, avaliaram-se as suas características epidemiológicas e clínicas, de diagnóstico, de resposta à terapêutica e de evolução e, a partir das culturas, ainda, disponíveis, fez-se a caracterização genética das estirpes isoladas de M .tuberculosis. Para os genótipos identificados foram, de igual modo, diferenciadas as mesmas características. Naquele período de tempo (1993 a 2012) verificou-se que a prevalência conjunta de TB MR e TB ER, entre o total de doentes com tuberculose (TB), foi elevada (12,7%) e, por outro lado, a sua incidência média anual (11,2%), foi superior à reportada pelas autoridades de saúde para o mesmo período, em Portugal (valor máximo de 3,1% em 2000) e que, embora mostrando tendência para diminuir e estabilizar, depois de 2007, em valor próximo de 3%, permaneceu mais elevada do que no resto do País (0,6%, em 2012). Nesta amostra, os co-infectados por VIH foram o principal grupo de doentes afectados pela TB MR e TB ER, com uma incidência média anual de 13,2% vs 8,7% em imunocompetentes, contudo, enquanto nos anos 90 a doença afectou, sobretudo, co-infectados e toxicodependentes, com história de má adesão ao tratamento (TB MR ou TB ER secundária), os quais, nessa época, disseminaram a doença em meio hospitalar e na comunidade, nos últimos anos (2006 a 2011), a incidência foi semelhante ou maior em imunocompetentes e foi maior a proporção de casos de TB MR ou de TB ER primária. Na globalidade dos doentes deste estudo, 60,7% dos casos de TB MR e TB ER resultou de transmissão primária. A doença atingiu, sobretudo, grupos etários jovens e uma proporção importante de imigrantes imunocompetentes e, numa percentagem relevante dos doentes, não se identificaram factores de risco para TB, nem história de TB anterior, fazendo supor um elevado potencial de transmissão na comunidade. Entre os doentes de Lisboa identificou-se o padrão típico na TB MR, caracterizado por resistência à isoniazida (INH), à rifampicina (RMP), ao etambutol (EMB) e à estreptomicina (SM), que foi comum a co-infectados por VIH e a imunocompetentes, com ou sem história de TB prévia. Este facto é sugestivo de transmissão activa entre os dois grupos de doentes e, provavelmente, de co-infectados por VIH para imunocompetentes, porque entre estes foi maior o número dos que nunca haviam tido TB. A sobreposição verificada nos padrões de resistência e o facto da maioria dos doentes não ter história de TB prévia sugere, de igual modo, que a maioria dos casos resultou de infecção primária ou de reinfecção recente e, em consequência, de transmissão na comunidade e não de reactivação. Nos doentes com TB MR e TB ER, a taxa de resistência individual aos restantes antibacilares testados foi muito elevada (superior a 60% para qualquer dos fármacos de 1ª linha e às fluoroquinolonas e superior a 48% para os injectáveis de 2ª linha), condicionando o sucesso terapêutico e prevendo a evolução para a tuberculose totalmente resistente (TB TR), potencialmente, intratável, a qual, também, foi identificada na amostra deste estudo. Não se encontraram diferenças de apresentação clínica, laboratorial ou radiológica, as quais permitissem suspeitar, atempadamente, do diagnóstico, mas detectaram-se responsabilidades que podem ser repartidas pelos clínicos, pela negligência dos doentes e pelos atrasos na informação dos resultados do diagnóstico, que contribuíram para longos tempos de doença oculta, não diagnosticada (mediana de 77 dias), que favoreceram a disseminação da TB na comunidade e que comprometeram, de igual modo, o sucesso terapêutico e o prognóstico, particularmente no grupo dos co-infectados por VIH. A taxa de cura dos doentes com TB MR e TB ER foi de 13,4% para os co-infectados e de 62,9% para os imunocompetentes e o tempo mediano de sobrevivência, após o diagnóstico, foi, respectivamente, de 4,6 meses e de 91 meses. A caracterização genética de 92 estirpes de M. tuberculosis, provenientes de igual número de doentes, mostrou que pertencem a uma família designada, no início dos anos 90, de Lisboa e que são as mais prevalentes e as principais responsáveis pela epidemia que ocorre na cidade. Dois clusters (76,1% de todas as estirpes caracterizadas), designados por cluster Lisboa (56,5% das estirpes) e por cluster B (19,6% das estirpes), com homologia acima de 85%, disseminaram-se, de início em meio hospitalar, sobretudo entre co-infectados por VIH e toxicodependentes (causaram uma epidemia nosocomial naquele Serviço de Doenças Infecciosas, em 1995 e 1996, em que o estudo genético comprovou a reinfecção e co infecção por estirpes diferentes). De seguida, espalharam-se na comunidade e para fora do País e continuaram a ser, até 2012, os clusters mais identificados, sendo os responsáveis pelo maior número de casos de TB MR e TB ER da cidade, agora, sobretudo primária e entre imunocompetentes. Os padrões de resistência mais prevalentes, em cada cluster, coincidiram, também, com os mais identificados nos doentes ao longo do estudo, sendo de assinalar que, quatro das estirpes estudadas eram de TB TR. As estirpes pertencentes a estes dois clusters associaram-se a taxas menores de cura (21,7% no cluster Lisboa e 25% no cluster B) e a tempos medianos mais baixos de sobrevivência (7,1 meses no cluster Lisboa e 6,2 meses no cluster B) do que os de outras estirpes e o seu comportamento epidemiológico e clínico assemelhou-se ao de estirpes, caracterizadas, também, por mortalidade elevada e rapidez de progressão, como a célebre estirpe Beijing. Por fim, assinale-se a identificação, na amostra, de duas estirpes Beijing, o que comprova o risco de introdução periódica de novas estirpes de M. tuberculosis no nosso meio, o que pode vir a dificultar o controlo da epidemia. O conjunto dos dados obtidos neste estudo ajuda a perceber as razões e características da epidemia, a entender a cadeia epidemiológica entre co-infectados por VIH e imunocompetentes e a conhecer as estirpes responsáveis pela TB MR e TB ER, em Lisboa, contribuindo para se adequarem as medidas de prevenção e de terapêutica da TB à realidade do meio.
Autores principais:	Maltez, Fernando Manuel Tavares
Assunto:	TB MR TB ER VIH Imunocompetentes Família Lisboa Teses de doutoramento - 2017
Ano:	2017
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	português
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	A tuberculose multirresistente (TB MR) e a tuberculose extensivamente resistente (TB ER) são um importante problema de Saúde Pública, em Portugal. No nosso País, a TB MR e a TB ER começaram a ser identificadas na década de 90 do século passado e, desde então, emergiram em indivíduos co-infectados por vírus da imunodeficiência humana (VIH) e em imunocompetentes, com particular incidência na região de Lisboa. No entretanto, pouco se sabe sobre a sua prevalência real na cidade, as características demográficas e clínicas dos doentes, a contribuição dos toxicodependentes e dos imigrantes ou de outros grupos populacionais para a sua dimensão, se resultam de má adesão ao tratamento ou de transmissão primária, qual é a importância da reinfecção e da co-infecção, quais são os padrões de resistência dominantes, quais são as possibilidades de cura ou qual é a origem e as características das estirpes de M. tuberculosis envolvidas. Em 311 doentes (237 co-infectados por VIH e 74 imunocompetentes), admitidos no Serviço de Doenças Infecciosas, do Hospital de Curry Cabral (HCC), de 1993 a 2012, com o diagnóstico de TB MR ou de TB ER, na sua maioria de nacionalidade portuguesa (80,7%) e residentes no distrito de Lisboa (89,4%), fez-se um estudo misto (retrospectivo e prospectivo) e comparativo entre aqueles dois grupos de doentes. Para tal, avaliaram-se as suas características epidemiológicas e clínicas, de diagnóstico, de resposta à terapêutica e de evolução e, a partir das culturas, ainda, disponíveis, fez-se a caracterização genética das estirpes isoladas de M .tuberculosis. Para os genótipos identificados foram, de igual modo, diferenciadas as mesmas características. Naquele período de tempo (1993 a 2012) verificou-se que a prevalência conjunta de TB MR e TB ER, entre o total de doentes com tuberculose (TB), foi elevada (12,7%) e, por outro lado, a sua incidência média anual (11,2%), foi superior à reportada pelas autoridades de saúde para o mesmo período, em Portugal (valor máximo de 3,1% em 2000) e que, embora mostrando tendência para diminuir e estabilizar, depois de 2007, em valor próximo de 3%, permaneceu mais elevada do que no resto do País (0,6%, em 2012). Nesta amostra, os co-infectados por VIH foram o principal grupo de doentes afectados pela TB MR e TB ER, com uma incidência média anual de 13,2% vs 8,7% em imunocompetentes, contudo, enquanto nos anos 90 a doença afectou, sobretudo, co-infectados e toxicodependentes, com história de má adesão ao tratamento (TB MR ou TB ER secundária), os quais, nessa época, disseminaram a doença em meio hospitalar e na comunidade, nos últimos anos (2006 a 2011), a incidência foi semelhante ou maior em imunocompetentes e foi maior a proporção de casos de TB MR ou de TB ER primária. Na globalidade dos doentes deste estudo, 60,7% dos casos de TB MR e TB ER resultou de transmissão primária. A doença atingiu, sobretudo, grupos etários jovens e uma proporção importante de imigrantes imunocompetentes e, numa percentagem relevante dos doentes, não se identificaram factores de risco para TB, nem história de TB anterior, fazendo supor um elevado potencial de transmissão na comunidade. Entre os doentes de Lisboa identificou-se o padrão típico na TB MR, caracterizado por resistência à isoniazida (INH), à rifampicina (RMP), ao etambutol (EMB) e à estreptomicina (SM), que foi comum a co-infectados por VIH e a imunocompetentes, com ou sem história de TB prévia. Este facto é sugestivo de transmissão activa entre os dois grupos de doentes e, provavelmente, de co-infectados por VIH para imunocompetentes, porque entre estes foi maior o número dos que nunca haviam tido TB. A sobreposição verificada nos padrões de resistência e o facto da maioria dos doentes não ter história de TB prévia sugere, de igual modo, que a maioria dos casos resultou de infecção primária ou de reinfecção recente e, em consequência, de transmissão na comunidade e não de reactivação. Nos doentes com TB MR e TB ER, a taxa de resistência individual aos restantes antibacilares testados foi muito elevada (superior a 60% para qualquer dos fármacos de 1ª linha e às fluoroquinolonas e superior a 48% para os injectáveis de 2ª linha), condicionando o sucesso terapêutico e prevendo a evolução para a tuberculose totalmente resistente (TB TR), potencialmente, intratável, a qual, também, foi identificada na amostra deste estudo. Não se encontraram diferenças de apresentação clínica, laboratorial ou radiológica, as quais permitissem suspeitar, atempadamente, do diagnóstico, mas detectaram-se responsabilidades que podem ser repartidas pelos clínicos, pela negligência dos doentes e pelos atrasos na informação dos resultados do diagnóstico, que contribuíram para longos tempos de doença oculta, não diagnosticada (mediana de 77 dias), que favoreceram a disseminação da TB na comunidade e que comprometeram, de igual modo, o sucesso terapêutico e o prognóstico, particularmente no grupo dos co-infectados por VIH. A taxa de cura dos doentes com TB MR e TB ER foi de 13,4% para os co-infectados e de 62,9% para os imunocompetentes e o tempo mediano de sobrevivência, após o diagnóstico, foi, respectivamente, de 4,6 meses e de 91 meses. A caracterização genética de 92 estirpes de M. tuberculosis, provenientes de igual número de doentes, mostrou que pertencem a uma família designada, no início dos anos 90, de Lisboa e que são as mais prevalentes e as principais responsáveis pela epidemia que ocorre na cidade. Dois clusters (76,1% de todas as estirpes caracterizadas), designados por cluster Lisboa (56,5% das estirpes) e por cluster B (19,6% das estirpes), com homologia acima de 85%, disseminaram-se, de início em meio hospitalar, sobretudo entre co-infectados por VIH e toxicodependentes (causaram uma epidemia nosocomial naquele Serviço de Doenças Infecciosas, em 1995 e 1996, em que o estudo genético comprovou a reinfecção e co infecção por estirpes diferentes). De seguida, espalharam-se na comunidade e para fora do País e continuaram a ser, até 2012, os clusters mais identificados, sendo os responsáveis pelo maior número de casos de TB MR e TB ER da cidade, agora, sobretudo primária e entre imunocompetentes. Os padrões de resistência mais prevalentes, em cada cluster, coincidiram, também, com os mais identificados nos doentes ao longo do estudo, sendo de assinalar que, quatro das estirpes estudadas eram de TB TR. As estirpes pertencentes a estes dois clusters associaram-se a taxas menores de cura (21,7% no cluster Lisboa e 25% no cluster B) e a tempos medianos mais baixos de sobrevivência (7,1 meses no cluster Lisboa e 6,2 meses no cluster B) do que os de outras estirpes e o seu comportamento epidemiológico e clínico assemelhou-se ao de estirpes, caracterizadas, também, por mortalidade elevada e rapidez de progressão, como a célebre estirpe Beijing. Por fim, assinale-se a identificação, na amostra, de duas estirpes Beijing, o que comprova o risco de introdução periódica de novas estirpes de M. tuberculosis no nosso meio, o que pode vir a dificultar o controlo da epidemia. O conjunto dos dados obtidos neste estudo ajuda a perceber as razões e características da epidemia, a entender a cadeia epidemiológica entre co-infectados por VIH e imunocompetentes e a conhecer as estirpes responsáveis pela TB MR e TB ER, em Lisboa, contribuindo para se adequarem as medidas de prevenção e de terapêutica da TB à realidade do meio.