Publicação
Otimização de compostos de quinolina para Doenças Negligenciadas. Bloqueio de vias de metabolização
| Resumo: | Segundo a organização mundial de saúde (OMS) estima-se que tenham ocorrido globalmente cerca de 200 milhões de casos de malária em 2013 e 1,6 milhões de novos casos de leishmaniose, tendo aumentado exponencialmente nos últimos anos. Uma das causas apontadas para o aumento de novos casos é o rápido desenvolvimento da resistência aos fármacos, sendo totalmente desaconselhado pela OMS o uso da monoterapia. Nas últimas décadas vários estudos evidenciam as vantagens da utilização de compostos híbridos, nos quais dois farmacóforos distintos são ligados covalentemente numa única molécula. Nesta dissertação foram sintetizados novos compostos híbridos baseados nos farmacóforos 8-aminoquinolina e tetraoxano como possíveis candidatos à erradicação da malária e leishmaniose. A variação na cadeia lateral destes compostos têm como objetivo promover a sua atuação na fase hepática e sanguínea do ciclo infecioso da malária e de igual forma na fase intracelular da leishmaniose. Adicionalmente, numa tentativa de diminuir a metabolização da parte 8-aminoquinolina, os compostos foram sintetizados com substituição na posição 5 do anel de quinolina. Os compostos sintetizados, foram caracterizados por espetroscopia IV, 1H RMN, 13C RMN e técnicas bidimensionais de COSY, HMBC e HMQC. Foram realizados estudos de estabilidade em homogenato de fígado de rato a 37ºC, onde se verificou que os compostos sofreram uma rápida degradação metabólica, apresentando tempos de meia-vida entre os 15 e 35 minutos. A atividade antimalárica dos compostos híbridos foi testada in vitro contra a fase sanguínea do Plasmodium falciparum W2. Neste estudo nenhum dos compostos híbridos apresentou uma atividade superior à artemisinina, mas todos os compostos demonstraram ter uma boa atividade antimalárica. No estudo da atividade na fase hepática, os novos compostos apresentaram atividade superior à primaquina em concentrações mais elevadas. Em suma, os novos compostos híbridos possuem uma boa atividade contra a fase hepática e sanguínea do ciclo de vida da malária. A sua instabilidade pode ser relacionada com a metabolização na cadeia lateral. O composto híbrido com cadeia lateral de quatro carbonos (52b) demonstra ter maior atividade na fase sanguínea e hepática, sendo também o mais instável. |
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| Autores principais: | Carrilho, Carolina Neves |
| Assunto: | Malária Leishmaniose Compostos híbridos 8-aminoquinolina Tetraoxano Teses de mestrado - 2016 |
| Ano: | 2016 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | Segundo a organização mundial de saúde (OMS) estima-se que tenham ocorrido globalmente cerca de 200 milhões de casos de malária em 2013 e 1,6 milhões de novos casos de leishmaniose, tendo aumentado exponencialmente nos últimos anos. Uma das causas apontadas para o aumento de novos casos é o rápido desenvolvimento da resistência aos fármacos, sendo totalmente desaconselhado pela OMS o uso da monoterapia. Nas últimas décadas vários estudos evidenciam as vantagens da utilização de compostos híbridos, nos quais dois farmacóforos distintos são ligados covalentemente numa única molécula. Nesta dissertação foram sintetizados novos compostos híbridos baseados nos farmacóforos 8-aminoquinolina e tetraoxano como possíveis candidatos à erradicação da malária e leishmaniose. A variação na cadeia lateral destes compostos têm como objetivo promover a sua atuação na fase hepática e sanguínea do ciclo infecioso da malária e de igual forma na fase intracelular da leishmaniose. Adicionalmente, numa tentativa de diminuir a metabolização da parte 8-aminoquinolina, os compostos foram sintetizados com substituição na posição 5 do anel de quinolina. Os compostos sintetizados, foram caracterizados por espetroscopia IV, 1H RMN, 13C RMN e técnicas bidimensionais de COSY, HMBC e HMQC. Foram realizados estudos de estabilidade em homogenato de fígado de rato a 37ºC, onde se verificou que os compostos sofreram uma rápida degradação metabólica, apresentando tempos de meia-vida entre os 15 e 35 minutos. A atividade antimalárica dos compostos híbridos foi testada in vitro contra a fase sanguínea do Plasmodium falciparum W2. Neste estudo nenhum dos compostos híbridos apresentou uma atividade superior à artemisinina, mas todos os compostos demonstraram ter uma boa atividade antimalárica. No estudo da atividade na fase hepática, os novos compostos apresentaram atividade superior à primaquina em concentrações mais elevadas. Em suma, os novos compostos híbridos possuem uma boa atividade contra a fase hepática e sanguínea do ciclo de vida da malária. A sua instabilidade pode ser relacionada com a metabolização na cadeia lateral. O composto híbrido com cadeia lateral de quatro carbonos (52b) demonstra ter maior atividade na fase sanguínea e hepática, sendo também o mais instável. |
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