Publicação
p53 activators in clinical trials for the treatment of cancer
| Resumo: | O cancro continua a ser um dos maiores desafios da história do Homem, motivo da morte de milhões de pessoas ao longo da toda a história humana. Arranjar maneiras de tratar e prevenir os mais variados cancros tem sido um grande foco da medicina moderna, algo que se alcançado pode expandir os horizontes da medicina como a conhecemos, salvar e melhorar a vida de uma percentagem significativa da população mundial. A p53 foi descoberta em 1979 e é conhecida como a “guardiã do genoma humano”, uma vez que integra diversas respostas celulares responsáveis por travar um cancro antes que este chegue a um ponto sem retorno. A grande maioria dos cancros desenvolve-se quando a resposta celular da p53 se encontra diminuída, podendo-se dever à perca da ação supressora de tumores da p53 ou através da interação com reguladores negativos que impedem a proteína funcional de atuar. Fármacos que contrariam estas duas causas de disfunção da p53 tem sido os mais estudados até agora na busca de uma terapêutica eficaz. Dos poucos que restauram a função selvagem da p53 mutante apenas PRIMA-1MET e COTI-2 atingiram a fase clínica, dos que inibem os reguladores negativos da p53 apenas RG7112, RG7388, RG7775, SAR405838, AMG 232, DS-3032b, CGM097, HDM201 e ALRN-6924 estão em fase clínica. De todos estes, apenas PRIMA-1MET, RG7388, AMG 232 e DS-3032b estão em ensaios de fase 3. Combinações destes com fármacos anticancerígenos já em uso tem sido um dos pontos pesquisados pelos investigadores, uma vez que permitirá a abertura de novas terapêuticas futuras. Dos ensaios já realizados estes fármacos exibem no geral efeitos adversos gastrointestinais e hematológicos que ainda terão de ser superados para permitir uma boa adesão terapêutica dos pacientes. Os ensaios revelam, no entanto, sinais positivos, com restauração da atividade da p53 e dos seus alvos terapêuticos em diversos tipos de cancro. Trabalho futuro incidente em vias terapêuticas diferentes para tratar a p53, como por exemplo o uso da tecnologia PROTAC, também deve ser realizado uma vez que possibilitará potenciais novas terapias e alternativas caso os métodos terapêuticos em estudo provem ser inadequados para terapia humana. |
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| Autores principais: | Santana, João Pedro Jorge |
| Assunto: | p53 Cancer Clinical trials Mestrado integrado - 2021 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O cancro continua a ser um dos maiores desafios da história do Homem, motivo da morte de milhões de pessoas ao longo da toda a história humana. Arranjar maneiras de tratar e prevenir os mais variados cancros tem sido um grande foco da medicina moderna, algo que se alcançado pode expandir os horizontes da medicina como a conhecemos, salvar e melhorar a vida de uma percentagem significativa da população mundial. A p53 foi descoberta em 1979 e é conhecida como a “guardiã do genoma humano”, uma vez que integra diversas respostas celulares responsáveis por travar um cancro antes que este chegue a um ponto sem retorno. A grande maioria dos cancros desenvolve-se quando a resposta celular da p53 se encontra diminuída, podendo-se dever à perca da ação supressora de tumores da p53 ou através da interação com reguladores negativos que impedem a proteína funcional de atuar. Fármacos que contrariam estas duas causas de disfunção da p53 tem sido os mais estudados até agora na busca de uma terapêutica eficaz. Dos poucos que restauram a função selvagem da p53 mutante apenas PRIMA-1MET e COTI-2 atingiram a fase clínica, dos que inibem os reguladores negativos da p53 apenas RG7112, RG7388, RG7775, SAR405838, AMG 232, DS-3032b, CGM097, HDM201 e ALRN-6924 estão em fase clínica. De todos estes, apenas PRIMA-1MET, RG7388, AMG 232 e DS-3032b estão em ensaios de fase 3. Combinações destes com fármacos anticancerígenos já em uso tem sido um dos pontos pesquisados pelos investigadores, uma vez que permitirá a abertura de novas terapêuticas futuras. Dos ensaios já realizados estes fármacos exibem no geral efeitos adversos gastrointestinais e hematológicos que ainda terão de ser superados para permitir uma boa adesão terapêutica dos pacientes. Os ensaios revelam, no entanto, sinais positivos, com restauração da atividade da p53 e dos seus alvos terapêuticos em diversos tipos de cancro. Trabalho futuro incidente em vias terapêuticas diferentes para tratar a p53, como por exemplo o uso da tecnologia PROTAC, também deve ser realizado uma vez que possibilitará potenciais novas terapias e alternativas caso os métodos terapêuticos em estudo provem ser inadequados para terapia humana. |
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