Publicação
Mining the characteristics of the binding pocket in druggable and undruggable proteins to foster innovative drug design
| Resumo: | Os alvos terapêuticos utilizados atualmente para o tratamento de doenças constituem uma percentagem muito reduzida do proteoma humano. Os mesmos alvos são recorrentemente utilizados no processo de desenvolvimento de fármacos, nomeadamente na identificação de pequenas moléculas que possam modelar a sua atividade. Uma vez que apenas uma percentagem muito resumida do proteoma é utilizado no desenvolvimento de fármacos, uma das principais estratégias para a inovação na descoberta é a validação de “novos” alvos terapêuticos. Aqui, propomos uma nova estratégia para a validação de alvos terapêuticos que sabemos estarem envolvidos em doenças, mas para os quais se tenha mostrado difícil o desenvolvimento de moléculas com efeito farmacológico ou para os quais não exista informação da existência de moléculas que modelem a sua atividade. Este objetivo será alcançado com recurso a um conjunto de métodos computacionais baseados na similaridade estrutural de cavidades entre, os dois tipos de alvos previamente mencionados e proteínas bem estudadas para as quais foram já desenvolvidos potenciais modeladores, alguns já aprovados ou em ensaios clínicos. Assim, foram identificados e agrupados todos os alvos difíceis de modelar, resultando num total de 15 potenciais alvos terapêuticos agrupados como DOPE, e todos os alvos bem estudados foram agrupados como Well-Knowns. As cavidades de cada uma das proteínas foram determinadas utilizando o programa CAVIAR, seguido da uma procura de similaridade estrutural (PocketMatch). O centro ativo da proteína Large neutral Amino acid Transporter small subunit 1 (LAT1) apresentou similaridade com a butirilcolinesterase (BChE) e foi considerado o alvo mais promissor para o desenvolvimento da estratégia delineada. O último processo consistiu no screening virtual de um conjunto de moléculas com efeito biológico (inibidores já conhecidos) na butirilcolinesterase obtidas a partir da base de dados ChEMBL e na identificação e seleção dos compostos para os quais foi prevista uma afinidade significativa para com a proteína LAT1. De uma biblioteca de 837 compostos únicos, seis mostraram boa afinidade para com a LAT1, dos quais três foram capazes de mimetizar interacções (proteína-ligando) que os inibidores da LAT1 possuem nas estruturas cristalográficas do PDB. Demonstrou-se assim que métodos computacionais baseados na pesquisa por similaridade estrutural das cavidades das proteínas é uma estratégia promissora para a identificação de “novos” alvos terapêuticos. |
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| Autores principais: | Gomes, Bruno Filipe Andrade |
| Assunto: | Target validation Computational methods Cavity similarity LAT1 Teses de mestrado - 2022 |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | Os alvos terapêuticos utilizados atualmente para o tratamento de doenças constituem uma percentagem muito reduzida do proteoma humano. Os mesmos alvos são recorrentemente utilizados no processo de desenvolvimento de fármacos, nomeadamente na identificação de pequenas moléculas que possam modelar a sua atividade. Uma vez que apenas uma percentagem muito resumida do proteoma é utilizado no desenvolvimento de fármacos, uma das principais estratégias para a inovação na descoberta é a validação de “novos” alvos terapêuticos. Aqui, propomos uma nova estratégia para a validação de alvos terapêuticos que sabemos estarem envolvidos em doenças, mas para os quais se tenha mostrado difícil o desenvolvimento de moléculas com efeito farmacológico ou para os quais não exista informação da existência de moléculas que modelem a sua atividade. Este objetivo será alcançado com recurso a um conjunto de métodos computacionais baseados na similaridade estrutural de cavidades entre, os dois tipos de alvos previamente mencionados e proteínas bem estudadas para as quais foram já desenvolvidos potenciais modeladores, alguns já aprovados ou em ensaios clínicos. Assim, foram identificados e agrupados todos os alvos difíceis de modelar, resultando num total de 15 potenciais alvos terapêuticos agrupados como DOPE, e todos os alvos bem estudados foram agrupados como Well-Knowns. As cavidades de cada uma das proteínas foram determinadas utilizando o programa CAVIAR, seguido da uma procura de similaridade estrutural (PocketMatch). O centro ativo da proteína Large neutral Amino acid Transporter small subunit 1 (LAT1) apresentou similaridade com a butirilcolinesterase (BChE) e foi considerado o alvo mais promissor para o desenvolvimento da estratégia delineada. O último processo consistiu no screening virtual de um conjunto de moléculas com efeito biológico (inibidores já conhecidos) na butirilcolinesterase obtidas a partir da base de dados ChEMBL e na identificação e seleção dos compostos para os quais foi prevista uma afinidade significativa para com a proteína LAT1. De uma biblioteca de 837 compostos únicos, seis mostraram boa afinidade para com a LAT1, dos quais três foram capazes de mimetizar interacções (proteína-ligando) que os inibidores da LAT1 possuem nas estruturas cristalográficas do PDB. Demonstrou-se assim que métodos computacionais baseados na pesquisa por similaridade estrutural das cavidades das proteínas é uma estratégia promissora para a identificação de “novos” alvos terapêuticos. |
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