Publicação

Clinical development programme for approval of biosimilars

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Desde que a União Europeia (UE) aprovou o primeiro medicamento biossimilar em 2006, a UE foi pioneira na regulamentação de medicamentos biossimilares ao estabelecer um quadro sólido para a sua aprovação e moldar o desenvolvimento biossimilar a nível mundial. As provas adquiridas ao longo de 10 anos de experiência clínica mostram que os biosimilares aprovados através da EMA podem ser utilizados de forma tão segura e eficaz em todas as suas indicações aprovadas como outros medicamentos biológicos. Ao longo destes anos, o sistema de monitorização da UE para preocupações de segurança não identificou qualquer diferença relevante na natureza, gravidade ou frequência dos efeitos adversos entre os biossimilares e os seus medicamentos de referência. Desde a aprovação do primeiro anticorpo monoclonal biossimilar (mAb), Remsima® (Celltrion), em 2013, os promotores (requerentes) e reguladores estão a tornar-se mais experientes com estes produtos e ao longo do processo de revisão regulamentar. Todas as lições aprendidas com vários produtos introduzidos no mercado ao longo destes anos, juntamente com as novas tecnologias e conhecimentos científicos adquiridos, estão a resultar em conceitos novos e avançados na conceção de estudos clínicos, análise de dados, e modelação de desenvolvimento. As primeiras diretrizes regulamentares europeias sobre biossimilares foram publicadas após 2004, na sequência de uma alteração à Directiva 2001/83/CE da UE relativa aos medicamentos para uso humano, que introduziu o novo conceito de biossimilares. Esta abordagem biossimilar dependia dos procedimentos analíticos e processos de fabrico mais avançados utilizados na altura, bem como das experiências clínicas e regulamentares. Desde 2005, estas orientações têm sido regularmente atualizadas; por exemplo, a exigência sistemática de um estudo comparativo de toxicidade animal por dose repetida foi dispensada tendo em conta a sua contribuição limitada para a avaliação da biossimilaridade. Ao longo dos anos, a EMA tem emitido diretrizes científicas para ajudar os desenvolvedores a cumprir os rigorosos requisitos regulamentares para a aprovação de biossimilares. As diretrizes têm evoluído para acompanhar os rápidos avanços da biotecnologia e das ciências analíticas, e têm em conta a crescente experiência da prática clínica. Um processo de aprovação simplificado para biossimilares é crucial para melhorar e acelerar o acesso dos doentes a medicamentos biológicos, com segurança e eficácia asseguradas. A aprovação regulamentar de biossimilares fundamenta-se atualmente na totalidade das evidências de uma comparação head-to-head com um produto de referência (RP), utilizando uma abordagem gradual que começa com uma caracterização físico-química e biológica abrangente (estudos analíticos); estudos in vivo não clínicos (quando necessário); seguidos de estudos humanos que investigam a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) (quando possível), assim como a eficácia, segurança e imunogenicidade. Em 2020, foi cada vez mais questionado se os ensaios de eficácia clínica de biossimilares ainda são necessários. Rever os requisitos para os ensaios de eficácia parece oportuno porque foram feitos avanços tecnológicos significativos ao longo dos últimos 10 anos e uma considerável experiência científica e regulamentar foi acumulada desde que o primeiro biosimilar foi autorizado em 2006. Esta dissertação centrou-se em anticorpos monoclonais biossimilares (mAbs) e etanercept devido ao seu complexo processo de desenvolvimento e revisão regulamentar, o que ainda é um paradigma em evolução. Além disso, os mAbs revolucionaram o tratamento de várias doenças, incluindo cancro, doenças autoimune, e condições inflamatórias, e representam uma nova fronteira para o tratamento de doenças infeciosas, cujo desenvolvimento contribui para o aumento da concorrência e consequente ampliação do acesso dos doentes a medicamentos biológicos seguros, eficazes e de qualidade comprovada, imprescindíveis para o tratamento de desta doenças graves e crónicas. Esta dissertação consolidou e discutiu os principais “achados” de qualidade (tais como os parâmetros físico-química, atividade biológica, propriedades imunoquímicas, perfis de pureza/impurezas e de quantidade) e ensaios clínicos (farmacocinética e eficácia) de todos os 26 diferentes complexos produtos biossimilares acessíveis nos Relatórios de Avaliação Pública Europeia (EPAR) referentes à moléculas de adalimumab, bevacizumab, infliximab, rituximab, trastuzumab e etanercept, que foram avaliados e aprovados na União Europeia até Janeiro/2021. Foi realizada uma pesquisa nos repositórios da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para identificar todos os medicamentos biossimilares aprovados através do procedimento de autorização centralizado até Janeiro/2021, onde 78 resultados foram encontrados e transferidos para o Microsoft Excel. Foram aplicados filtros adicionais e selecionados 'anticorpos monoclonais' e 'proteínas de fusão' (etanercept), com estatuto 'autorizado' e 'opinião positiva', e 31 resultados foram encontrados. Dos 31 resultados relacionados com os produtos mAbs e etanercept aprovados pela EMA, 26 EPARs foram revistos com enfoque no exercício de comparabilidade biosimilar do ponto de vista da qualidade (características físico-químicas e biológicas) e ensaios clínicos (farmacocinética e eficácia) para cada produto biossimilar mAb e etanercept. O desenvolvimento de biossimilar inicia-se com um conhecimento pormenorizado do produto de referência. Os estudos comparativos de qualidade (estudos in vitro), são muito mais sensíveis do que os ensaios clínicos para detetar as diferenças entre o biossimilar e o RP correspondente, uma vez que existe frequentemente variabilidade entre os participantes nos ensaios clínicos. Por outro lado, o objetivo dos estudos em seres humanos não é demonstrar segurança e eficácia em doentes, uma vez que estes já foram estabelecidos pelo RP. Por conseguinte, os ensaios clínicos são adaptados para confirmar a biossimilaridade e para abordar quaisquer questões residuais dos estudos anteriores, analíticos ou funcionais. Esta dissertação, reforçada por outras revisões referenciadas, não identificou nenhum caso em que os ensaios de eficácia tenham acrescentado informações cruciais para estabelecer a biossimilaridade. As principais diferenças nos resultados de eficácia, identificadas em alguns casos, foram finalmente descartadas pelos reguladores com base nas restantes evidências, ou seja, testes analíticos e farmacocinética clínica. Além disso, a extensa experiência pós-autorização na prática clínica delineia ainda mais os aspetos cruciais de eficácia, segurança e imunogenicidade do RP que surgiram durante o desenvolvimento clínico. Tendo em conta a experiência científica e regulamentar acumulada desde a primeira autorização de introdução no mercado de biossimilar na UE em 2006, os avanços tecnológicos significativos nos últimos 10 anos, a experiência clínica amplamente positiva com biossimilares até atualmente, reforçada por esta revisão exaustiva dos 26 diferentes produtos complexos biossimilares publicados no EPAR, permite a proposta de um desenvolvimento biossimilar mais eficiente e célere, ou seja, um programa de desenvolvimento clínico biossimilar que pode isentar um ensaio de eficácia comparativo e sem qualquer prejuízo em termos de qualidade, segurança ou eficácia. Esta análise reforça a necessidade de uma revisão ponderada do atual paradigma de desenvolvimento biossimilar, bem como do processo de aprovação regulamentar na UE. Esta nova abordagem regulamentar reduz a necessidade de ensaios de eficácia/segurança clínica de biossimilares a casos excecionais e proporciona uma via simplificada para acelerar a aprovação de biossimilares, promovendo assim um acesso mais amplo dos doentes a estas terapias cruciais. Esta proposta é cientificamente válida, consistente com a regulamentação dos produtos biológicos, e mantém normas regulamentares robustas na avaliação de candidatos biossimilares, condizente com a "Orientação sobre a autorização de produtos biosimilares", emitida pela MHRA em 6 de Maio de 2021. Além disso, a experiência dos últimos 10 anos indica que a concorrência biossimilar pode oferecer vantagens aos sistemas de saúde da UE, uma vez que se dispõe de mais alternativas de tratamento que podem, em última análise, melhorar a vida dos doentes devido a um acesso a medicamentos para determinadas condições complexas com qualidade farmacêutica comprovada.
Autores principais:	Santos, Marília Manzoni Cabrera
Assunto:	Biosimilar EMA mAbs Etanercept Quality Clinical PK Efficacy Immunogenicity Teses de mestrado - 2021
Ano:	2022
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Desde que a União Europeia (UE) aprovou o primeiro medicamento biossimilar em 2006, a UE foi pioneira na regulamentação de medicamentos biossimilares ao estabelecer um quadro sólido para a sua aprovação e moldar o desenvolvimento biossimilar a nível mundial. As provas adquiridas ao longo de 10 anos de experiência clínica mostram que os biosimilares aprovados através da EMA podem ser utilizados de forma tão segura e eficaz em todas as suas indicações aprovadas como outros medicamentos biológicos. Ao longo destes anos, o sistema de monitorização da UE para preocupações de segurança não identificou qualquer diferença relevante na natureza, gravidade ou frequência dos efeitos adversos entre os biossimilares e os seus medicamentos de referência. Desde a aprovação do primeiro anticorpo monoclonal biossimilar (mAb), Remsima® (Celltrion), em 2013, os promotores (requerentes) e reguladores estão a tornar-se mais experientes com estes produtos e ao longo do processo de revisão regulamentar. Todas as lições aprendidas com vários produtos introduzidos no mercado ao longo destes anos, juntamente com as novas tecnologias e conhecimentos científicos adquiridos, estão a resultar em conceitos novos e avançados na conceção de estudos clínicos, análise de dados, e modelação de desenvolvimento. As primeiras diretrizes regulamentares europeias sobre biossimilares foram publicadas após 2004, na sequência de uma alteração à Directiva 2001/83/CE da UE relativa aos medicamentos para uso humano, que introduziu o novo conceito de biossimilares. Esta abordagem biossimilar dependia dos procedimentos analíticos e processos de fabrico mais avançados utilizados na altura, bem como das experiências clínicas e regulamentares. Desde 2005, estas orientações têm sido regularmente atualizadas; por exemplo, a exigência sistemática de um estudo comparativo de toxicidade animal por dose repetida foi dispensada tendo em conta a sua contribuição limitada para a avaliação da biossimilaridade. Ao longo dos anos, a EMA tem emitido diretrizes científicas para ajudar os desenvolvedores a cumprir os rigorosos requisitos regulamentares para a aprovação de biossimilares. As diretrizes têm evoluído para acompanhar os rápidos avanços da biotecnologia e das ciências analíticas, e têm em conta a crescente experiência da prática clínica. Um processo de aprovação simplificado para biossimilares é crucial para melhorar e acelerar o acesso dos doentes a medicamentos biológicos, com segurança e eficácia asseguradas. A aprovação regulamentar de biossimilares fundamenta-se atualmente na totalidade das evidências de uma comparação head-to-head com um produto de referência (RP), utilizando uma abordagem gradual que começa com uma caracterização físico-química e biológica abrangente (estudos analíticos); estudos in vivo não clínicos (quando necessário); seguidos de estudos humanos que investigam a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) (quando possível), assim como a eficácia, segurança e imunogenicidade. Em 2020, foi cada vez mais questionado se os ensaios de eficácia clínica de biossimilares ainda são necessários. Rever os requisitos para os ensaios de eficácia parece oportuno porque foram feitos avanços tecnológicos significativos ao longo dos últimos 10 anos e uma considerável experiência científica e regulamentar foi acumulada desde que o primeiro biosimilar foi autorizado em 2006. Esta dissertação centrou-se em anticorpos monoclonais biossimilares (mAbs) e etanercept devido ao seu complexo processo de desenvolvimento e revisão regulamentar, o que ainda é um paradigma em evolução. Além disso, os mAbs revolucionaram o tratamento de várias doenças, incluindo cancro, doenças autoimune, e condições inflamatórias, e representam uma nova fronteira para o tratamento de doenças infeciosas, cujo desenvolvimento contribui para o aumento da concorrência e consequente ampliação do acesso dos doentes a medicamentos biológicos seguros, eficazes e de qualidade comprovada, imprescindíveis para o tratamento de desta doenças graves e crónicas. Esta dissertação consolidou e discutiu os principais “achados” de qualidade (tais como os parâmetros físico-química, atividade biológica, propriedades imunoquímicas, perfis de pureza/impurezas e de quantidade) e ensaios clínicos (farmacocinética e eficácia) de todos os 26 diferentes complexos produtos biossimilares acessíveis nos Relatórios de Avaliação Pública Europeia (EPAR) referentes à moléculas de adalimumab, bevacizumab, infliximab, rituximab, trastuzumab e etanercept, que foram avaliados e aprovados na União Europeia até Janeiro/2021. Foi realizada uma pesquisa nos repositórios da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para identificar todos os medicamentos biossimilares aprovados através do procedimento de autorização centralizado até Janeiro/2021, onde 78 resultados foram encontrados e transferidos para o Microsoft Excel. Foram aplicados filtros adicionais e selecionados 'anticorpos monoclonais' e 'proteínas de fusão' (etanercept), com estatuto 'autorizado' e 'opinião positiva', e 31 resultados foram encontrados. Dos 31 resultados relacionados com os produtos mAbs e etanercept aprovados pela EMA, 26 EPARs foram revistos com enfoque no exercício de comparabilidade biosimilar do ponto de vista da qualidade (características físico-químicas e biológicas) e ensaios clínicos (farmacocinética e eficácia) para cada produto biossimilar mAb e etanercept. O desenvolvimento de biossimilar inicia-se com um conhecimento pormenorizado do produto de referência. Os estudos comparativos de qualidade (estudos in vitro), são muito mais sensíveis do que os ensaios clínicos para detetar as diferenças entre o biossimilar e o RP correspondente, uma vez que existe frequentemente variabilidade entre os participantes nos ensaios clínicos. Por outro lado, o objetivo dos estudos em seres humanos não é demonstrar segurança e eficácia em doentes, uma vez que estes já foram estabelecidos pelo RP. Por conseguinte, os ensaios clínicos são adaptados para confirmar a biossimilaridade e para abordar quaisquer questões residuais dos estudos anteriores, analíticos ou funcionais. Esta dissertação, reforçada por outras revisões referenciadas, não identificou nenhum caso em que os ensaios de eficácia tenham acrescentado informações cruciais para estabelecer a biossimilaridade. As principais diferenças nos resultados de eficácia, identificadas em alguns casos, foram finalmente descartadas pelos reguladores com base nas restantes evidências, ou seja, testes analíticos e farmacocinética clínica. Além disso, a extensa experiência pós-autorização na prática clínica delineia ainda mais os aspetos cruciais de eficácia, segurança e imunogenicidade do RP que surgiram durante o desenvolvimento clínico. Tendo em conta a experiência científica e regulamentar acumulada desde a primeira autorização de introdução no mercado de biossimilar na UE em 2006, os avanços tecnológicos significativos nos últimos 10 anos, a experiência clínica amplamente positiva com biossimilares até atualmente, reforçada por esta revisão exaustiva dos 26 diferentes produtos complexos biossimilares publicados no EPAR, permite a proposta de um desenvolvimento biossimilar mais eficiente e célere, ou seja, um programa de desenvolvimento clínico biossimilar que pode isentar um ensaio de eficácia comparativo e sem qualquer prejuízo em termos de qualidade, segurança ou eficácia. Esta análise reforça a necessidade de uma revisão ponderada do atual paradigma de desenvolvimento biossimilar, bem como do processo de aprovação regulamentar na UE. Esta nova abordagem regulamentar reduz a necessidade de ensaios de eficácia/segurança clínica de biossimilares a casos excecionais e proporciona uma via simplificada para acelerar a aprovação de biossimilares, promovendo assim um acesso mais amplo dos doentes a estas terapias cruciais. Esta proposta é cientificamente válida, consistente com a regulamentação dos produtos biológicos, e mantém normas regulamentares robustas na avaliação de candidatos biossimilares, condizente com a "Orientação sobre a autorização de produtos biosimilares", emitida pela MHRA em 6 de Maio de 2021. Além disso, a experiência dos últimos 10 anos indica que a concorrência biossimilar pode oferecer vantagens aos sistemas de saúde da UE, uma vez que se dispõe de mais alternativas de tratamento que podem, em última análise, melhorar a vida dos doentes devido a um acesso a medicamentos para determinadas condições complexas com qualidade farmacêutica comprovada.