Publicação
Desenvolvimento de pró-fármacos de ácido pirazinóico activados por esterases de micobactérias
| Resumo: | A tuberculose continua a ser uma doença infecciosa que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. Todos os anos são relatados 10 milhões de novos casos de tuberculose. O agente infeccioso que causa a tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, tem desenvolvido resistências aos fármacos actualmente disponíveis para o tratamento da tuberculose. A pirazinamida (1) é um desses fármacos, sendo na realidade um pró-fármaco do ácido pirazinóico (2). É transformada na sua forma activa pela pirazinamidase, enzima micobacteriana, codificada pelo gene pncA. A resistência à pirazinamida está geralmente associada a mutações neste gene. A síntese de ésteres do ácido pirazinóico (3) como pró-fármacos alternativos à pirazinamida pretende responder ao problema apresentado pela resistência à pirazinamida. Os ésteres sintetizados diferem não só no comprimento da cadeia lateral como nas ramificações ao longo da cadeia. Esta diferença deve-se ao facto de ser necessário que estes derivados do ácido pirazinóico sejam resistentes à hidrólise pelas esterases humanas (principalmente do plasma e fígado) para que cheguem intactos à micobactéria, sendo rapidamente hidrolisados pelas esterases micobacterianas. A avaliação da estabilidade dos pró-fármacos é, por isso, fundamental. De um modo geral, os ésteres sintetizados demonstraram ser estáveis em plasma. Relativamente aos estudos de actividade in vitro, todos os derivados sintetizados demonstraram actividade contra três espécies de micobactéria (M. smegmatis, M. Bovis BCG e M. tuberculosis H37Ra). |
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| Autores principais: | Almeida, Teresa Sofia Baptista de |
| Assunto: | Tuberculose Pirazinamida Ácido pirazinóico Pró-fármacos Teses de mestrado - 2011 |
| Ano: | 2011 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A tuberculose continua a ser uma doença infecciosa que afecta milhões de pessoas em todo o mundo. Todos os anos são relatados 10 milhões de novos casos de tuberculose. O agente infeccioso que causa a tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, tem desenvolvido resistências aos fármacos actualmente disponíveis para o tratamento da tuberculose. A pirazinamida (1) é um desses fármacos, sendo na realidade um pró-fármaco do ácido pirazinóico (2). É transformada na sua forma activa pela pirazinamidase, enzima micobacteriana, codificada pelo gene pncA. A resistência à pirazinamida está geralmente associada a mutações neste gene. A síntese de ésteres do ácido pirazinóico (3) como pró-fármacos alternativos à pirazinamida pretende responder ao problema apresentado pela resistência à pirazinamida. Os ésteres sintetizados diferem não só no comprimento da cadeia lateral como nas ramificações ao longo da cadeia. Esta diferença deve-se ao facto de ser necessário que estes derivados do ácido pirazinóico sejam resistentes à hidrólise pelas esterases humanas (principalmente do plasma e fígado) para que cheguem intactos à micobactéria, sendo rapidamente hidrolisados pelas esterases micobacterianas. A avaliação da estabilidade dos pró-fármacos é, por isso, fundamental. De um modo geral, os ésteres sintetizados demonstraram ser estáveis em plasma. Relativamente aos estudos de actividade in vitro, todos os derivados sintetizados demonstraram actividade contra três espécies de micobactéria (M. smegmatis, M. Bovis BCG e M. tuberculosis H37Ra). |
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