Publicação

Interplay between intestinal microbiota and innate lymphoid cells

Detalhes bibliográficos
Resumo:	A interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunitário é essencial para a manutenção da homeostasia intestinal. No entanto, desequilíbrios na relação hospedeiromicrorganismos levam a doenças inflamatórias que se revelam um problema de saúde pública. Assim, a composição bacteriana do intestino é importante para preservar a barreira intestinal. As bactérias comensais que habitam o muco do cólon desempenham um papel mais importante na estimulação de respostas imunes reguladoras em comparação com bactérias luminais, uma vez que vivem perto das células epiteliais intestinais. As células linfóides inatas (ILC) são uma família emergente de células efetoras, abundantemente presentes nas mucosas. O Grupo 3 das ILC (ILC3) produz citoquinas próinflamatórias e regula a homeostasia da mucosa, a defesa anti-microbiana e as respostas imunitárias adaptativas. Neste estudo utilizámos ratinhos com mutações de perda e ganho de função de recetores neuroreguladores, para definir o papel destas moléculas na função das ILC3, na homeostasia e defesa da mucosa intestinal e na manutenção da ecologia microbiana intestinal. . A análise de ratinhos adultos revelou que as ILC3 expressam um recetor neuroregulador, a tirosina cinase RET, que é uma molécula crítica para o desenvolvimento e manutenção de células nervosas, entre outras. Surpreendentemente, os sinais RET controlam a expressão de IL-22, uma citocina muito importante para a homeostasia do intestino. Por conseguinte, verificámos que a deficiência em Ret está associada a um decréscimo da expressão de péptidos antimicrobianos, mucinas, e beta-defensinas em células epiteliais entéricas. Descobrimos que os sinais do recetor RET são críticos para a defesa do intestino, durante a colite induzida por DSS. Enquanto os ratinhos Rorc-Cre/Retfl/fl, que têm uma deficiência em Ret especificamente em RORtpos ILC3s, têm uma redução de IL-22pos ILC3, aumento de inflamação e de translocação bacteriana a partir do tracto gastro-intestinal, mutantes com ganho de função de RET (RetMEN2B) estão altamente protegidos comparando com controlos selvagens da mesma ninhada. Surpreendentemente, descobrimos que os ratinhos Rorc-Cre/Retfl/fl possuem uma microbiota alterada, nomeadamente, com o aumento dos níveis de Proteobacteria e Bacteroidetes. Encontrámos também, durante o tratamento com DSS, uma diminuição na carga de Firmicutes, um dos filos com maior número de bactérias intestinais e, normalmente faz parte da flora intestinal saudável. Os nossos resultados mostram uma relação fundamental entre fatores neurotroificos,ILC3 e células epiteliais na homeostasia da mucosa e defesa intestinal. Assim, este trabalho elucida novos aspetos da biologia das ILC3, revelando novos mecanismos que poderão ser explorados como alvos terapêuticos em doenças infeciosas e inflamatórias com grande impacto na saúde pública.
Autores principais:	Ribeiro, Hélder Manuel Piedade
Assunto:	Microbiota Intestinos Sistema imunitário Teses de mestrado - 2014
Ano:	2014
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	A interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunitário é essencial para a manutenção da homeostasia intestinal. No entanto, desequilíbrios na relação hospedeiromicrorganismos levam a doenças inflamatórias que se revelam um problema de saúde pública. Assim, a composição bacteriana do intestino é importante para preservar a barreira intestinal. As bactérias comensais que habitam o muco do cólon desempenham um papel mais importante na estimulação de respostas imunes reguladoras em comparação com bactérias luminais, uma vez que vivem perto das células epiteliais intestinais. As células linfóides inatas (ILC) são uma família emergente de células efetoras, abundantemente presentes nas mucosas. O Grupo 3 das ILC (ILC3) produz citoquinas próinflamatórias e regula a homeostasia da mucosa, a defesa anti-microbiana e as respostas imunitárias adaptativas. Neste estudo utilizámos ratinhos com mutações de perda e ganho de função de recetores neuroreguladores, para definir o papel destas moléculas na função das ILC3, na homeostasia e defesa da mucosa intestinal e na manutenção da ecologia microbiana intestinal. . A análise de ratinhos adultos revelou que as ILC3 expressam um recetor neuroregulador, a tirosina cinase RET, que é uma molécula crítica para o desenvolvimento e manutenção de células nervosas, entre outras. Surpreendentemente, os sinais RET controlam a expressão de IL-22, uma citocina muito importante para a homeostasia do intestino. Por conseguinte, verificámos que a deficiência em Ret está associada a um decréscimo da expressão de péptidos antimicrobianos, mucinas, e beta-defensinas em células epiteliais entéricas. Descobrimos que os sinais do recetor RET são críticos para a defesa do intestino, durante a colite induzida por DSS. Enquanto os ratinhos Rorc-Cre/Retfl/fl, que têm uma deficiência em Ret especificamente em RORtpos ILC3s, têm uma redução de IL-22pos ILC3, aumento de inflamação e de translocação bacteriana a partir do tracto gastro-intestinal, mutantes com ganho de função de RET (RetMEN2B) estão altamente protegidos comparando com controlos selvagens da mesma ninhada. Surpreendentemente, descobrimos que os ratinhos Rorc-Cre/Retfl/fl possuem uma microbiota alterada, nomeadamente, com o aumento dos níveis de Proteobacteria e Bacteroidetes. Encontrámos também, durante o tratamento com DSS, uma diminuição na carga de Firmicutes, um dos filos com maior número de bactérias intestinais e, normalmente faz parte da flora intestinal saudável. Os nossos resultados mostram uma relação fundamental entre fatores neurotroificos,ILC3 e células epiteliais na homeostasia da mucosa e defesa intestinal. Assim, este trabalho elucida novos aspetos da biologia das ILC3, revelando novos mecanismos que poderão ser explorados como alvos terapêuticos em doenças infeciosas e inflamatórias com grande impacto na saúde pública.