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Role of oxytocin on amygdala response in schizophrenia : an fMRI and epigenetic study

Detalhes bibliográficos
Resumo:	A cognição social é um processo subjacente à interação social, abrangendo vários processos psicológicos que permitem aos indivíduos interagir e envolver-se com membros da sua própria espécie, enquanto colhem os benefícios de pertencer a um grupo social. Envolve múltiplos fatores (como genética e ambiente), mas parece estar conservado em relação aos seus mecanismos moleculares, sendo que alguns neuropéptidos revelaram-se essenciais neste papel. A oxitocina (OT) é um desses neuropeptídeos e é principalmente sintetizada nos núcleos paraventriculares e supraópticos do hipotálamo. A OT atua como um hormona, desempenhando funções periféricas na reprodução, nomeadamente a capacidade de estimular as contrações uterinas durante o parto e a ejeção do leite durante a lactação, causando a contração do músculo liso do útero e da glândula mamária, respetivamente. No entanto, a OT também atua como neuromodulador/neurotransmissor para desempenhar funções centrais em regiões associadas à cognição social, comportamento social, reconhecimento emocional e recompensa, como o hipocampo, amígdala e núcleo accumbens. Vários estudos têm explorado os potenciais efeitos sociais da OT tanto em animais quanto em humanos, revelando que enquanto estudos iniciais sugeriram um aumento nos comportamentos pró-sociais após a administração de OT, investigações mais recentes indicam que os efeitos da OT podem variar dependendo do contexto. Consequentemente, foram desenvolvidas várias hipóteses para compreender o papel da OT na cognição social, incluindo a hipótese pró-social e a hipótese não pró-social, entre outras. Inicialmente, a hipótese pró-social propôs que a OT promove o comportamento cooperativo, o "amor do grupo interno" e a atenção especificamente para emoções positivas como a felicidade, em oposição a emoções negativas como a raiva, quando o contexto social envolvia emoções cooperativas e positivas, levando a um aumento do comportamento afiliativo, como confiança e empatia. No entanto, estudos subsequentes demonstraram que a OT também pode induzir efeitos antissociais, incluindo comportamento competitivo e agressivo, stress e aumento do "ódio do grupo externo", especialmente em contextos negativos que envolviam incerteza, agressão, ameaça e competição. Além do contexto social, os efeitos da OT têm-se revelado dependentes do sexo, condições psiquiátricas e características individuais, colocando assim em dúvida a sua função puramente "pró-social". Na tentativa de reconciliar as perspetivas pró-social e não pró-social, foi desenvolvida a hipótese da saliência social. Esta hipótese enfatiza que a OT aumenta a sensibilidade aos estímulos socialmente relevantes, ou seja, a saliência dos estímulos sociais, independentemente da sua valência (positiva ou negativa), ao interagir com o sistema dopaminérgico, mas o seu efeito é dependente do contexto. Portanto, a hipótese da saliência social da OT sugere que os seus efeitos no comportamento social são altamente dependentes de fatores contextuais e diferenças individuais, oferecendo assim uma possível explicação para os efeitos pró-sociais e não pró-sociais. Os défices na cognição social são prevalentes em transtornos neuropsiquiátricos, especialmente na esquizofrenia (SCZ), no qual a diminuição do processamento sócio-emocional impacta significativamente as interações sociais. A SCZ é um transtorno neuropsiquiátrico complexo, multifacetado, progressivo e potencialmente incapacitante que afeta aproximadamente 1% da população mundial, com prevalência igual em homens e mulheres. É caracterizado pela presença de comportamentos psicóticos, pensamentos irrealistas e desorganizados e uma disfunção social acentuada. As dificuldades em entender as pistas, estímulos e interações sociais em indivíduos com SCZ podem criar um ciclo vicioso. A interpretação incorreta das situações sociais pode levar a um sofrimento interpessoal e problemas de regulação emocional. Isso, por sua vez, contribui para um declínio na função cognitiva social, potencialmente resultando em sintomas como delírios ou afastamento social. Tanto os sintomas positivos quanto os negativos parecem influenciar as dificuldades na cognição social na SCZ. Apesar dos avanços nos tratamentos farmacológicos direcionados aos sintomas positivos, abordar os sintomas negativos e os défices cognitivos continua a ser um desafio. A OT emerge, assim, como uma intervenção promissora devido ao seu papel na regulação do comportamento social. Apesar de alguns estudos implicarem a amígdala e a OT intranasal (inOT) em funções cognitivas sociais em pacientes com SCZ, os resultados ainda são muito inconsistentes e heterogéneos. Esta inconsistência pode derivar de diferenças individuais nos tipos e doses de medicação, gravidade dos sintomas negativos e positivos, e falta de informação sobre a disfunção da amígdala, que pode resultar de uma alteração epigenética dos recetores de oxitocina (OXTRs), mais especificamente a metilação desses genes. Assim, o presente estudo tem como objetivo examinar a interação entre a metilação do gene do recetor de oxitocina (OXTRm), inOT, reconhecimento e processamento emocional e social e reatividade da amígdala em pacientes com SCZ. No presente estudo usámos um design duplamente-cego, randomizado, controlado por placebo. Os participantes foram designados para as condições de controlo saudável com placebo (HC-PL), esquizofrenia com placebo (SCZ-PL) ou esquizofrenia com oxitocina (SCZ-OT) e forneceram amostras de saliva para posterior processamento genético de DNA. A ressonância magnética funcional (fMRI) durante os testes psicológicos de cognição social (nomeadamente Reconhecimento Facial de Emoções e Videoclipe) foi utilizada para medir a atividade da amígdala, através do mecanismo de contraste dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD), que é sensível ao aumento local da oxigenação do sangue após a atividade neuronal. Para avaliar as diferenças individuais no sistema oxitocinérgico humano, examinámos uma modificação epigenética do DNA do gene do OXTR, a metilação de OXTR, especificamente no local citosina-fosfato-guanina (CpG) -959 (CpG1, hg38: chr3: 8,769,146), -934 (CpG2, hg38: chr3: 8,769,121) e -924 (CpG3, hg38: chr3: 8,769,111). Os participantes realizaram uma tarefa de Reconhecimento Emocional Facial na qual foram apresentados 72 rostos individuais (12 rostos masculinos e 12 rostos femininos para cada expressão) representando emoções de medo, neutras ou felizes, apresentadas numa sequência pseudoaleatória e equilibrada. Os participantes também realizaram uma Tarefa de Videoclipes, na qual foram instruídos a assistir a vídeos passivamente. Havia 4 categorias de vídeo: eróticos (alta excitação, valência positiva), social negativo (baixa excitação, valência negativa) e social positivo (baixa excitação, valência positiva), bem como uma paisagem neutra, servindo como um estímulo neutro. Neste estudo conseguimos validar, parcialmente, a primeira hipótese, que afirmava que níveis mais elevados de OXTRm contribuem para um efeito diminuído da OT exógena. No que diz respeito ao reconhecimento facial de emoções, esse não foi o caso, uma vez que não foi observado nenhum efeito de interação significativo entre metilação e grupo em ambas as regiões da amígdala. Em contraste, para a tarefa de videoclipes, observámos tais interações, destacando a influência de fatores genéticos, diagnóstico e fármaco na reatividade da amígdala. Tem sido documentado que a OT tende a aumentar a ativação neural para estímulos sociais, independentemente da sua valência. No entanto, note-se que apesar de se ter observado uma diminuição esperada na ativação da amígdala com o aumento dos níveis de OXTRm no contexto de cenas sociais negativas, essa tendência não foi replicada em cenários sociais positivos, evidenciando, assim, a complexidade da influência da OT na perceção social. Desta forma, não pudemos validar completamente a nossa hipótese. De notar que os pacientes que receberam inOT (Grupo SCZ-OT) exibiram padrões de ativação da amígdala mais semelhantes aos controlos saudáveis (Grupo HC-PL) do que os pacientes que receberam placebo (Grupo SCZ-PL), demonstrando, assim, os potenciais efeitos terapêuticos da OT na modulação dos défices de processamento emocional na SCZ. No caso da tarefa de reconhecimento facial de emoções, apesar dos efeitos não significativos, o grupo SCZ-PL exibiu uma reatividade da amígdala mais elevada para rostos neutros quando comparado com condições de medo e felicidade e, inversamente, o grupo SCZ-OT exibiu uma reatividade da amígdala mais elevada para rostos emocionais quando comparado com neutros, de forma semelhante ao que aconteceu nos controlos saudáveis (Grupo HC-PL). Uma explicação plausível para estes resultados é a de que a OT inalada poderá reduzir a ansiedade social e a sensibilidade a rostos neutros em pacientes com SCZ. No que diz respeito à tarefa do videoclipe, encontrámos diferenças significativas entre os grupos SCZ-PL e SCZ-OT e os grupos SCZ-PL e HC-PL, indicando respostas divergentes da amígdala a algumas condições sociais entre esses grupos, mas não entre os grupos SCZ-OT e HC-PL. Estes resultados vão de encontro à segunda hipótese, sugerindo que a administração de OT pode normalizar os padrões de ativação da amígdala, aproximando mais as respostas do grupo SCZ-OT às dos controlos saudáveis que às do grupo SCZ-PL. Isso evidencia os potenciais efeitos terapêuticos da OT na modulação dos défices de processamento emocional na SCZ. Em geral, o estudo fornece informações relevantes sobre o papel do OXTRm e da OT exógena na modulação da reatividade da amígdala e do processamento emocional e social na SCZ. Compreender estas interações é crucial para desenvolver intervenções direcionadas para aliviar os défices da cognição social neste transtorno neuropsiquiátrico. Serão assim necessários mais estudos que integrem fatores epigenéticos, individuais e contextuais de modo a elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos terapêuticos da OT e otimizar os protocolos de tratamento para pacientes com SCZ.
Autores principais:	Patuleia, Rute Inês da Silva
Assunto:	Amígdala Metilação do gene do receptor de oxitocina Esquizofrenia Cognição social fMRI Teses de mestrado - 2024
Ano:	2024
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso embargado
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	A cognição social é um processo subjacente à interação social, abrangendo vários processos psicológicos que permitem aos indivíduos interagir e envolver-se com membros da sua própria espécie, enquanto colhem os benefícios de pertencer a um grupo social. Envolve múltiplos fatores (como genética e ambiente), mas parece estar conservado em relação aos seus mecanismos moleculares, sendo que alguns neuropéptidos revelaram-se essenciais neste papel. A oxitocina (OT) é um desses neuropeptídeos e é principalmente sintetizada nos núcleos paraventriculares e supraópticos do hipotálamo. A OT atua como um hormona, desempenhando funções periféricas na reprodução, nomeadamente a capacidade de estimular as contrações uterinas durante o parto e a ejeção do leite durante a lactação, causando a contração do músculo liso do útero e da glândula mamária, respetivamente. No entanto, a OT também atua como neuromodulador/neurotransmissor para desempenhar funções centrais em regiões associadas à cognição social, comportamento social, reconhecimento emocional e recompensa, como o hipocampo, amígdala e núcleo accumbens. Vários estudos têm explorado os potenciais efeitos sociais da OT tanto em animais quanto em humanos, revelando que enquanto estudos iniciais sugeriram um aumento nos comportamentos pró-sociais após a administração de OT, investigações mais recentes indicam que os efeitos da OT podem variar dependendo do contexto. Consequentemente, foram desenvolvidas várias hipóteses para compreender o papel da OT na cognição social, incluindo a hipótese pró-social e a hipótese não pró-social, entre outras. Inicialmente, a hipótese pró-social propôs que a OT promove o comportamento cooperativo, o "amor do grupo interno" e a atenção especificamente para emoções positivas como a felicidade, em oposição a emoções negativas como a raiva, quando o contexto social envolvia emoções cooperativas e positivas, levando a um aumento do comportamento afiliativo, como confiança e empatia. No entanto, estudos subsequentes demonstraram que a OT também pode induzir efeitos antissociais, incluindo comportamento competitivo e agressivo, stress e aumento do "ódio do grupo externo", especialmente em contextos negativos que envolviam incerteza, agressão, ameaça e competição. Além do contexto social, os efeitos da OT têm-se revelado dependentes do sexo, condições psiquiátricas e características individuais, colocando assim em dúvida a sua função puramente "pró-social". Na tentativa de reconciliar as perspetivas pró-social e não pró-social, foi desenvolvida a hipótese da saliência social. Esta hipótese enfatiza que a OT aumenta a sensibilidade aos estímulos socialmente relevantes, ou seja, a saliência dos estímulos sociais, independentemente da sua valência (positiva ou negativa), ao interagir com o sistema dopaminérgico, mas o seu efeito é dependente do contexto. Portanto, a hipótese da saliência social da OT sugere que os seus efeitos no comportamento social são altamente dependentes de fatores contextuais e diferenças individuais, oferecendo assim uma possível explicação para os efeitos pró-sociais e não pró-sociais. Os défices na cognição social são prevalentes em transtornos neuropsiquiátricos, especialmente na esquizofrenia (SCZ), no qual a diminuição do processamento sócio-emocional impacta significativamente as interações sociais. A SCZ é um transtorno neuropsiquiátrico complexo, multifacetado, progressivo e potencialmente incapacitante que afeta aproximadamente 1% da população mundial, com prevalência igual em homens e mulheres. É caracterizado pela presença de comportamentos psicóticos, pensamentos irrealistas e desorganizados e uma disfunção social acentuada. As dificuldades em entender as pistas, estímulos e interações sociais em indivíduos com SCZ podem criar um ciclo vicioso. A interpretação incorreta das situações sociais pode levar a um sofrimento interpessoal e problemas de regulação emocional. Isso, por sua vez, contribui para um declínio na função cognitiva social, potencialmente resultando em sintomas como delírios ou afastamento social. Tanto os sintomas positivos quanto os negativos parecem influenciar as dificuldades na cognição social na SCZ. Apesar dos avanços nos tratamentos farmacológicos direcionados aos sintomas positivos, abordar os sintomas negativos e os défices cognitivos continua a ser um desafio. A OT emerge, assim, como uma intervenção promissora devido ao seu papel na regulação do comportamento social. Apesar de alguns estudos implicarem a amígdala e a OT intranasal (inOT) em funções cognitivas sociais em pacientes com SCZ, os resultados ainda são muito inconsistentes e heterogéneos. Esta inconsistência pode derivar de diferenças individuais nos tipos e doses de medicação, gravidade dos sintomas negativos e positivos, e falta de informação sobre a disfunção da amígdala, que pode resultar de uma alteração epigenética dos recetores de oxitocina (OXTRs), mais especificamente a metilação desses genes. Assim, o presente estudo tem como objetivo examinar a interação entre a metilação do gene do recetor de oxitocina (OXTRm), inOT, reconhecimento e processamento emocional e social e reatividade da amígdala em pacientes com SCZ. No presente estudo usámos um design duplamente-cego, randomizado, controlado por placebo. Os participantes foram designados para as condições de controlo saudável com placebo (HC-PL), esquizofrenia com placebo (SCZ-PL) ou esquizofrenia com oxitocina (SCZ-OT) e forneceram amostras de saliva para posterior processamento genético de DNA. A ressonância magnética funcional (fMRI) durante os testes psicológicos de cognição social (nomeadamente Reconhecimento Facial de Emoções e Videoclipe) foi utilizada para medir a atividade da amígdala, através do mecanismo de contraste dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD), que é sensível ao aumento local da oxigenação do sangue após a atividade neuronal. Para avaliar as diferenças individuais no sistema oxitocinérgico humano, examinámos uma modificação epigenética do DNA do gene do OXTR, a metilação de OXTR, especificamente no local citosina-fosfato-guanina (CpG) -959 (CpG1, hg38: chr3: 8,769,146), -934 (CpG2, hg38: chr3: 8,769,121) e -924 (CpG3, hg38: chr3: 8,769,111). Os participantes realizaram uma tarefa de Reconhecimento Emocional Facial na qual foram apresentados 72 rostos individuais (12 rostos masculinos e 12 rostos femininos para cada expressão) representando emoções de medo, neutras ou felizes, apresentadas numa sequência pseudoaleatória e equilibrada. Os participantes também realizaram uma Tarefa de Videoclipes, na qual foram instruídos a assistir a vídeos passivamente. Havia 4 categorias de vídeo: eróticos (alta excitação, valência positiva), social negativo (baixa excitação, valência negativa) e social positivo (baixa excitação, valência positiva), bem como uma paisagem neutra, servindo como um estímulo neutro. Neste estudo conseguimos validar, parcialmente, a primeira hipótese, que afirmava que níveis mais elevados de OXTRm contribuem para um efeito diminuído da OT exógena. No que diz respeito ao reconhecimento facial de emoções, esse não foi o caso, uma vez que não foi observado nenhum efeito de interação significativo entre metilação e grupo em ambas as regiões da amígdala. Em contraste, para a tarefa de videoclipes, observámos tais interações, destacando a influência de fatores genéticos, diagnóstico e fármaco na reatividade da amígdala. Tem sido documentado que a OT tende a aumentar a ativação neural para estímulos sociais, independentemente da sua valência. No entanto, note-se que apesar de se ter observado uma diminuição esperada na ativação da amígdala com o aumento dos níveis de OXTRm no contexto de cenas sociais negativas, essa tendência não foi replicada em cenários sociais positivos, evidenciando, assim, a complexidade da influência da OT na perceção social. Desta forma, não pudemos validar completamente a nossa hipótese. De notar que os pacientes que receberam inOT (Grupo SCZ-OT) exibiram padrões de ativação da amígdala mais semelhantes aos controlos saudáveis (Grupo HC-PL) do que os pacientes que receberam placebo (Grupo SCZ-PL), demonstrando, assim, os potenciais efeitos terapêuticos da OT na modulação dos défices de processamento emocional na SCZ. No caso da tarefa de reconhecimento facial de emoções, apesar dos efeitos não significativos, o grupo SCZ-PL exibiu uma reatividade da amígdala mais elevada para rostos neutros quando comparado com condições de medo e felicidade e, inversamente, o grupo SCZ-OT exibiu uma reatividade da amígdala mais elevada para rostos emocionais quando comparado com neutros, de forma semelhante ao que aconteceu nos controlos saudáveis (Grupo HC-PL). Uma explicação plausível para estes resultados é a de que a OT inalada poderá reduzir a ansiedade social e a sensibilidade a rostos neutros em pacientes com SCZ. No que diz respeito à tarefa do videoclipe, encontrámos diferenças significativas entre os grupos SCZ-PL e SCZ-OT e os grupos SCZ-PL e HC-PL, indicando respostas divergentes da amígdala a algumas condições sociais entre esses grupos, mas não entre os grupos SCZ-OT e HC-PL. Estes resultados vão de encontro à segunda hipótese, sugerindo que a administração de OT pode normalizar os padrões de ativação da amígdala, aproximando mais as respostas do grupo SCZ-OT às dos controlos saudáveis que às do grupo SCZ-PL. Isso evidencia os potenciais efeitos terapêuticos da OT na modulação dos défices de processamento emocional na SCZ. Em geral, o estudo fornece informações relevantes sobre o papel do OXTRm e da OT exógena na modulação da reatividade da amígdala e do processamento emocional e social na SCZ. Compreender estas interações é crucial para desenvolver intervenções direcionadas para aliviar os défices da cognição social neste transtorno neuropsiquiátrico. Serão assim necessários mais estudos que integrem fatores epigenéticos, individuais e contextuais de modo a elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos terapêuticos da OT e otimizar os protocolos de tratamento para pacientes com SCZ.