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Cell competition as a basal cell carcinoma progression mechanism and the potential therapeutic effect of Ikaros

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Apesar dos crescentes esforços científicos no combate contra o cancro, este mantém taxas de incidência alarmantes, resultando na morte de milhões de pessoas todos os anos. O carcinoma basocelular da pele é o cancro com maior incidência mundial, afetando mais de 5 milhões de americanos anualmente, e o número de casos tem vindo a aumentar, o que se deve em parte ao crescimento da esperança média de vida mundial. No país com maior incidência, a Austrália, estima-se que 1 em cada 2 pessoas venha a desenvolver carcinoma basocelular pelo menos uma vez ao longo da sua vida. Contudo, estes tumores raramente metastizam à distância, sendo que a maior preocupação dos profissionais de saúde é a elevada capacidade invasiva local que compromete o tecido circundante e dificulta a definição de margens de segurança aquando da excisão cirúrgica do tumor, contribuindo para taxas de recorrência local preocupantes e uma morbilidade pós-cirúrgica considerável. Os carcinomas basocelulares da pele podem evoluir para subtipos distintos, superficial, infiltrativo e nodular, cada um apresentando dermatoscopia distinta, com prognóstico e tratamentos diferente. O aparecimento de uma ou mais lesões deste cancro aumenta ainda o risco de desenvolvimento de outros cancros da pele, nomeadamente carcinoma de células escamosas e melanoma. À semelhança do melanoma, o maior fator de risco para carcinoma basocelular da pele é a exposição prolongada à radiação ultravioleta, que causa mutações com ganho ou perda de função em determinados genes, com uma “assinatura” característica. Um destes genes é o gene PTCH1, que codifica um recetor transmembranar glicoproteico responsável por inibir a via de sinalização “hedgehog” na ausência de ligandos. Esta via é especialmente importante durante a embriogénese, mas possui várias funções no organismo adulto, entre as quais a renovação do pool de células estaminais da pele. A perda de função do PTCH1 leva à incapacidade de inibição desta via, que se torna constitutivamente ativa, promovendo a oncogénese e desenvolvimento de carcinoma basocelular. O mesmo acontece quando efetores desta via sofrem mutações com ganho de função, que permitem a ativação desregulada da mesma, como por exemplo o gene SMO. Outras vias de sinalização têm sido correlacionadas com a emergência do carcinoma basocelular da pele. No entanto, os mecanismos que promovem o desenvolvimento das lesões ainda não foram completamente elucidados, pelo que os tratamentos se focam maioritariamente na remoção cirúrgica dos tumores ou quimioterapia, ambos com efeitos secundários adversos e subsequente morbilidade associada. Inúmeros fatores de transcrição regulam o complexo perfil transcricional das células tumorais, o que lhes permite proliferar, invadir tecidos adjacentes e metastizar. Um destes fatores de transcrição é o Ikaros, codificado pelo gene IKZF1, essencial na maturação linfocítica e regulação do sistema imunitário. A desregulação deste fator tem sido extensivamente implicada no desenvolvimento de vários subtipos de leucemia, mas foi também já associada a outras patologias e tumores sólidos. Porém, a sua função enquanto promotor ou supressor tumoral continua a ser controversa dentro da comunidade científica, sendo que vários estudos demonstram que o Ikaros é necessário para prevenir a oncogénese, enquanto que outros estudos atestam que níveis de expressão mais altos de IKZF1 contribuem para o avanço e agressividade de determinados cancros. À semelhança de outros fatores de transcrição, é possível que as funções do Ikaros durante a progressão tumoral dependam do tipo de cancro e do microambiente tumoral, sugerindo que este fator está sujeito a uma regulação complexa e que pode ser alterada consoante o contexto tumoral. Para elucidar a relação deste gene com diferentes contextos neoplásicos, um conjunto de bases de dados públicas foi utilizado para analisar a expressão de IKZF1 em diversos tumores sólidos, revelando que este fator de transcrição se encontra sub- expresso nos mesmos, em comparação com o tecido normal. Contudo, no melanoma observa-se uma sobre-expressão de Ikaros no tecido metastático, relativamente ao tumor primário. Uma vez que os níveis do recetor de interleucina-7 (IL-7R) parecem ser, direta ou indiretamente, regulados pelo Ikaros, a sua expressão foi também avaliada. Os resultados demonstram uma forte correlação entre a expressão das duas proteínas (ρ ≥ 0,7), pelo que é possível que o Ikaros regule a transcrição do IL7R. Por outro lado, os baixos níveis de expressão de ambos os genes nos diferentes cancros poderão levar a uma menor ativação do sistema imunitário e consequente escasso infiltrado linfocítico nos tumores. Considerando a relevância que a imunoterapia tem vindo a ganhar ao longo dos últimos anos, a alteração dos níveis destas proteínas poderá ter potencial terapêutico na área, contribuindo para uma melhor resposta do paciente à imunoterapia, constituindo uma opção promissora enquanto tratamento contra o carcinoma basocelular da pele. O constante progresso na investigação em Oncobiologia tem permitido elucidar vários mecanismos envolvidos na progressão tumoral. A competição celular, inicialmente descrita em Drosophila, é um destes mecanismos. À medida que os organismos envelhecem, as células são expostas a vários insultos e sofrem alterações. A competição celular mantém a homeostasia garantindo que as células mais aptas, as “winners”, induzem a apoptose das células mais fracas, as “losers”. Este processo assegura que apenas as células saudáveis proliferem e constituam os tecidos, consistindo também num mecanismo de vigilância que impede a propagação de células pré-tumorais, ao identificá-las como “losers” devido à presença de mutações. No entanto, células malignas podem sofrer mutações que lhes conferem vantagens sobre as células normais adjacentes, pelo que seriam classificadas como “winners”, promovendo a morte do tecido à volta do tumor e ganhando espaço para a sua progressão. Múltiplas vias de sinalização foram já implicadas na competição celular, incluindo a via Hippo. Células onde a expressão da proteína YAP, um dos efetores desta via, está aumentada, adquirem o fenótipo de “winners” e induzem a apoptose das células vizinhas que tenham níveis mais baixos de YAP. No carcinoma basocelular da pele, as células malignas na zona peritumoral têm níveis dez vezes mais elevados de YAP do que as células da epiderme circundante. Assim, é plausível que um mecanismo de competição celular dependente de YAP, entre o tumor e a tecido normal, esteja a promover a progressão e invasão do carcinoma basocelular. Assim sendo, a descoberta do mecanismo que regula a capacidade invasiva do carcinoma basocelular da pele, e a imunoterapia associada ao aumento de expressão de Ikaros no tumor, poderão constituir passos importantes na redução da taxa de recorrência e morbilidade associadas a este cancro. Este estudo constitui uma revisão aprofundada sobre o carcinoma basocelular da pele, o fator de transcrição Ikaros e competição celular, pretendendo não só expor de forma compreensiva a importância da investigação nestas áreas, mas também desvendar uma relação sinergética putativa entre as mesmas. Como tal, este estudo promove o crescimento científico em áreas que, apesar de distintas, se poderão complementar, o que poderá revelar novos mecanismos de competição celular que contribuem para a progressão do carcinoma basocelular, e o potencial terapêutico do Ikaros aplicado à imunoterapia.
Autores principais:	Jesus, Joana Patrícia Simão de
Assunto:	Carcinoma basocelular da pele IKZF1 Competição celular Receptores de Interleucina-7 Regulação transcricional Imunoterapia Teses de mestrado - 2021
Ano:	2021
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Apesar dos crescentes esforços científicos no combate contra o cancro, este mantém taxas de incidência alarmantes, resultando na morte de milhões de pessoas todos os anos. O carcinoma basocelular da pele é o cancro com maior incidência mundial, afetando mais de 5 milhões de americanos anualmente, e o número de casos tem vindo a aumentar, o que se deve em parte ao crescimento da esperança média de vida mundial. No país com maior incidência, a Austrália, estima-se que 1 em cada 2 pessoas venha a desenvolver carcinoma basocelular pelo menos uma vez ao longo da sua vida. Contudo, estes tumores raramente metastizam à distância, sendo que a maior preocupação dos profissionais de saúde é a elevada capacidade invasiva local que compromete o tecido circundante e dificulta a definição de margens de segurança aquando da excisão cirúrgica do tumor, contribuindo para taxas de recorrência local preocupantes e uma morbilidade pós-cirúrgica considerável. Os carcinomas basocelulares da pele podem evoluir para subtipos distintos, superficial, infiltrativo e nodular, cada um apresentando dermatoscopia distinta, com prognóstico e tratamentos diferente. O aparecimento de uma ou mais lesões deste cancro aumenta ainda o risco de desenvolvimento de outros cancros da pele, nomeadamente carcinoma de células escamosas e melanoma. À semelhança do melanoma, o maior fator de risco para carcinoma basocelular da pele é a exposição prolongada à radiação ultravioleta, que causa mutações com ganho ou perda de função em determinados genes, com uma “assinatura” característica. Um destes genes é o gene PTCH1, que codifica um recetor transmembranar glicoproteico responsável por inibir a via de sinalização “hedgehog” na ausência de ligandos. Esta via é especialmente importante durante a embriogénese, mas possui várias funções no organismo adulto, entre as quais a renovação do pool de células estaminais da pele. A perda de função do PTCH1 leva à incapacidade de inibição desta via, que se torna constitutivamente ativa, promovendo a oncogénese e desenvolvimento de carcinoma basocelular. O mesmo acontece quando efetores desta via sofrem mutações com ganho de função, que permitem a ativação desregulada da mesma, como por exemplo o gene SMO. Outras vias de sinalização têm sido correlacionadas com a emergência do carcinoma basocelular da pele. No entanto, os mecanismos que promovem o desenvolvimento das lesões ainda não foram completamente elucidados, pelo que os tratamentos se focam maioritariamente na remoção cirúrgica dos tumores ou quimioterapia, ambos com efeitos secundários adversos e subsequente morbilidade associada. Inúmeros fatores de transcrição regulam o complexo perfil transcricional das células tumorais, o que lhes permite proliferar, invadir tecidos adjacentes e metastizar. Um destes fatores de transcrição é o Ikaros, codificado pelo gene IKZF1, essencial na maturação linfocítica e regulação do sistema imunitário. A desregulação deste fator tem sido extensivamente implicada no desenvolvimento de vários subtipos de leucemia, mas foi também já associada a outras patologias e tumores sólidos. Porém, a sua função enquanto promotor ou supressor tumoral continua a ser controversa dentro da comunidade científica, sendo que vários estudos demonstram que o Ikaros é necessário para prevenir a oncogénese, enquanto que outros estudos atestam que níveis de expressão mais altos de IKZF1 contribuem para o avanço e agressividade de determinados cancros. À semelhança de outros fatores de transcrição, é possível que as funções do Ikaros durante a progressão tumoral dependam do tipo de cancro e do microambiente tumoral, sugerindo que este fator está sujeito a uma regulação complexa e que pode ser alterada consoante o contexto tumoral. Para elucidar a relação deste gene com diferentes contextos neoplásicos, um conjunto de bases de dados públicas foi utilizado para analisar a expressão de IKZF1 em diversos tumores sólidos, revelando que este fator de transcrição se encontra sub- expresso nos mesmos, em comparação com o tecido normal. Contudo, no melanoma observa-se uma sobre-expressão de Ikaros no tecido metastático, relativamente ao tumor primário. Uma vez que os níveis do recetor de interleucina-7 (IL-7R) parecem ser, direta ou indiretamente, regulados pelo Ikaros, a sua expressão foi também avaliada. Os resultados demonstram uma forte correlação entre a expressão das duas proteínas (ρ ≥ 0,7), pelo que é possível que o Ikaros regule a transcrição do IL7R. Por outro lado, os baixos níveis de expressão de ambos os genes nos diferentes cancros poderão levar a uma menor ativação do sistema imunitário e consequente escasso infiltrado linfocítico nos tumores. Considerando a relevância que a imunoterapia tem vindo a ganhar ao longo dos últimos anos, a alteração dos níveis destas proteínas poderá ter potencial terapêutico na área, contribuindo para uma melhor resposta do paciente à imunoterapia, constituindo uma opção promissora enquanto tratamento contra o carcinoma basocelular da pele. O constante progresso na investigação em Oncobiologia tem permitido elucidar vários mecanismos envolvidos na progressão tumoral. A competição celular, inicialmente descrita em Drosophila, é um destes mecanismos. À medida que os organismos envelhecem, as células são expostas a vários insultos e sofrem alterações. A competição celular mantém a homeostasia garantindo que as células mais aptas, as “winners”, induzem a apoptose das células mais fracas, as “losers”. Este processo assegura que apenas as células saudáveis proliferem e constituam os tecidos, consistindo também num mecanismo de vigilância que impede a propagação de células pré-tumorais, ao identificá-las como “losers” devido à presença de mutações. No entanto, células malignas podem sofrer mutações que lhes conferem vantagens sobre as células normais adjacentes, pelo que seriam classificadas como “winners”, promovendo a morte do tecido à volta do tumor e ganhando espaço para a sua progressão. Múltiplas vias de sinalização foram já implicadas na competição celular, incluindo a via Hippo. Células onde a expressão da proteína YAP, um dos efetores desta via, está aumentada, adquirem o fenótipo de “winners” e induzem a apoptose das células vizinhas que tenham níveis mais baixos de YAP. No carcinoma basocelular da pele, as células malignas na zona peritumoral têm níveis dez vezes mais elevados de YAP do que as células da epiderme circundante. Assim, é plausível que um mecanismo de competição celular dependente de YAP, entre o tumor e a tecido normal, esteja a promover a progressão e invasão do carcinoma basocelular. Assim sendo, a descoberta do mecanismo que regula a capacidade invasiva do carcinoma basocelular da pele, e a imunoterapia associada ao aumento de expressão de Ikaros no tumor, poderão constituir passos importantes na redução da taxa de recorrência e morbilidade associadas a este cancro. Este estudo constitui uma revisão aprofundada sobre o carcinoma basocelular da pele, o fator de transcrição Ikaros e competição celular, pretendendo não só expor de forma compreensiva a importância da investigação nestas áreas, mas também desvendar uma relação sinergética putativa entre as mesmas. Como tal, este estudo promove o crescimento científico em áreas que, apesar de distintas, se poderão complementar, o que poderá revelar novos mecanismos de competição celular que contribuem para a progressão do carcinoma basocelular, e o potencial terapêutico do Ikaros aplicado à imunoterapia.