Publicação
The role of copper in Wilson's disease: therapeutic strategies
| Resumo: | A Doença de Wilson (WD) é uma doença autossómica recessiva do transporte do cobre, com deficiência da excreção do cobre para a bílis bem como da sua incorporação na proteína transportadora, ceruloplasmina, resultando numa acumulação excessiva de cobre no fígado e nos tecidos extra-hepáticos. A presente monografia consiste numa revisão do impacto do cobre nas manifestações clínicas da Doença de Wilson e das diferentes abordagens terapêuticas com base no metabolismo do cobre. A Doença de Wilson apresenta padrões de hereditariedade atípicos, tais como hereditariedade “pseudo-dominante”, a presença de 3 mutações simultâneas num mesmo doente e disomia uniparental. A principal causa dos sintomas clínicos da Doença de Wilson são alterações patológicas dos tecidos desencadeadas pelos efeitos tóxicos do excesso de cobre, possivelmente como consequência da sua atividade redox que gera stress oxidativo e danos subsequentes dos lípidos, proteínas, DNA e RNA. Outro possível mecanismo da toxicidade do cobre é a indução de apoptose por ativação da esfingomielinase ácida. A apresentação clínica é variada e inclui doença hepática, sintomas neuropsiquiátricos e achados oftalmológicos (ex: anel de Kayser‐Fleischer). Os sintomas podem manifestar-se em qualquer idade, apresentando-se mais frequentemente na adolescência ou no início da idade adulta. A Doença de Wilson pertence a um pequeno número de doenças genéticas que podem ser bem geridas desde que seja diagnosticada precocemente e tratada de forma adequada; porém, se não for tratada pode ser fatal. Após o diagnóstico estabelecido, o tratamento da Doença de Wilson será para toda a vida. A abordagem terapêutica atual consiste em terapias farmacológicas e transplante hepático. O tratamento farmacológico inclui a utilização de quelantes (D-penicilamina e trientina) que aumentam a excreção urinária de cobre e sais de zinco que diminuem a absorção de cobre no trato digestivo. Nos casos de afetação hepática ou neurológica, pode considerar-se terapia sintomática para prevenir o agravamento dos sintomas. Nos casos mais graves o transplante hepático é a única opção. Estão a decorrer estudos pré-clínicos com o vetor AAV8, que poderão vir a ser uma nova abordagem para corrigir o metabolismo do cobre e reduzir os danos hepáticos da Doença de Wilson. |
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| Autores principais: | Aguiar, Paula Filipa de Albuquerque Dinis Ferreira |
| Assunto: | Copper metabolism Wilson disease Wilson disease genetics Wilson disease diagnosis Wilson disease treatment Mestrado Integrado - 2020 |
| Ano: | 2020 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A Doença de Wilson (WD) é uma doença autossómica recessiva do transporte do cobre, com deficiência da excreção do cobre para a bílis bem como da sua incorporação na proteína transportadora, ceruloplasmina, resultando numa acumulação excessiva de cobre no fígado e nos tecidos extra-hepáticos. A presente monografia consiste numa revisão do impacto do cobre nas manifestações clínicas da Doença de Wilson e das diferentes abordagens terapêuticas com base no metabolismo do cobre. A Doença de Wilson apresenta padrões de hereditariedade atípicos, tais como hereditariedade “pseudo-dominante”, a presença de 3 mutações simultâneas num mesmo doente e disomia uniparental. A principal causa dos sintomas clínicos da Doença de Wilson são alterações patológicas dos tecidos desencadeadas pelos efeitos tóxicos do excesso de cobre, possivelmente como consequência da sua atividade redox que gera stress oxidativo e danos subsequentes dos lípidos, proteínas, DNA e RNA. Outro possível mecanismo da toxicidade do cobre é a indução de apoptose por ativação da esfingomielinase ácida. A apresentação clínica é variada e inclui doença hepática, sintomas neuropsiquiátricos e achados oftalmológicos (ex: anel de Kayser‐Fleischer). Os sintomas podem manifestar-se em qualquer idade, apresentando-se mais frequentemente na adolescência ou no início da idade adulta. A Doença de Wilson pertence a um pequeno número de doenças genéticas que podem ser bem geridas desde que seja diagnosticada precocemente e tratada de forma adequada; porém, se não for tratada pode ser fatal. Após o diagnóstico estabelecido, o tratamento da Doença de Wilson será para toda a vida. A abordagem terapêutica atual consiste em terapias farmacológicas e transplante hepático. O tratamento farmacológico inclui a utilização de quelantes (D-penicilamina e trientina) que aumentam a excreção urinária de cobre e sais de zinco que diminuem a absorção de cobre no trato digestivo. Nos casos de afetação hepática ou neurológica, pode considerar-se terapia sintomática para prevenir o agravamento dos sintomas. Nos casos mais graves o transplante hepático é a única opção. Estão a decorrer estudos pré-clínicos com o vetor AAV8, que poderão vir a ser uma nova abordagem para corrigir o metabolismo do cobre e reduzir os danos hepáticos da Doença de Wilson. |
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