Publicação
Immunogenicity in fabry disease: the role os enzyme replacement therapy
| Resumo: | A doença de Fabry (DF) é uma doença de sobrecarga lisossomal (DAL) ligada ao cromossoma X causada por mutações no gene GLA que codifica a α-galactosidase A. Isto, leva a um acúmulo progressivo de globotriaosilceramida (GL-3, Gb3) em todos os tecidos do corpo. As manifestações cardíacas, renais e neurológicas são comuns e a esperança de vida é significativamente reduzida em relação à população em geral. O controle da DF envolve a administração de terapia de reposição enzimática intravenosa (TRE). Duas formas, agalsidase alfa e agalsidase beta, foram aprovadas em vários países e são geralmente bem toleradas. Embora a TRE tenha demonstrado melhorar a evolução do doente e o curso da doença, especialmente quando iniciada no início da doença, a infusão intravenosa das proteínas recombinantes pode desencadear uma resposta humoral imune, resultando em reações associadas à infusão (RAIs), e/ou o desenvolvimento de anticorpos antifármaco neutralizantes (ADAs), que parecem atenuar a eficácia da terapia em doentes, mediando a progressão da doença apesar da TRE 1-3. Anticorpos imunoglobulina (Ig) G têm sido frequentemente descritos em doentes com DF recebendo TRE. As respostas de IgG são relatadas numa proporção maior de doentes que recebem agalsidase beta do que em doentes que recebem agalsidase alfa. Os anticorpos IgE são menos comuns do que os anticorpos IgG e não foram observados em doentes recebendo agalsidase alfa. O impacto clínico do desenvolvimento de anticorpos IgG para TRE em doentes com DF permanece obscuro, devido à falta de dados e à acentuada heterogeneidade dos pacientes em termos de manifestações da doença e resposta à terapia 4. Outros estudos que examinam o desenvolvimento de anticorpos em doentes com DF e o potencial impacto de tais anticorpos na eficácia da TRE são necessários. O objetivo principal deste projeto é estudar a imunogenicidade de um conjunto de doentes com DF e verificar o impacto da imunogenicidade na eficácia e no perfil de segurança da TRE. Para isso, fizemos o screning de anticorpos IgG1, IgG4 e IgE contra as terapias agalsidase alfa e beta, pré e pós infusão da TRE, através ELISA; e dissociamos os IC associados da TRE e fizemos o screning de IgG libertados dos IC, através ELISA, para identificarmos os falsos negativos. Relacionamos os resultados obtidos com os dados de segurança, dados clínicos e funcionais cardíacos e renais do doentes, para verificarmos o impacto da presença de ADA contra agalsidase alfa e beta, na eficácia e segurança da TRE, o que nos permitirá, ainda, fazem uma correlação direta entre as duas terapias TRE, agalsidase alfa e beta. No nosso estudo verificamos que os anticorpos IgG1 foram os mais frequentemente observados contra ambas as terapias, agalsidase alfa e beta, seguidos pelos anticorpos IgG4 e por último os anticorpos IgE menos frequentes, mas também presentes em doentes tratados com terapia com agalsidase alfa e em mulheres, ao contrário de o que alguns estudos demonstram. À semelhança de outros estudos, um maior desenvolvimento de ADA foi observado em doentes tratados com terapia com agalsidase beta versus terapia com agalsidase alfa. E também maior desenvolvimento, e em maiores quantidades de ADA em homens versus mulheres. Ao comparar os níveis de anticorpos IgG e IgE contra ambas as terapias, observamos apenas diferenças estatisticamente significativas para a terapia com agalsidase beta. Em relação aos IC, foi observada a presença de IC no pré e pós-infusão, porém não houve diferenças estatisticamente significativas, possivelmente porque os 30 minutos após a infusão da TRE não foram suficientes para que ocorresse a produção de IC. No entanto, ao analisar as diferenças de sinal entre as amostras tratadas e não tratadas com ácido, verificamos que o tratamento com ácido permite a dissociação de AAA dos IC. Isso é de suma importância para a medição e caracterização da imunogenicidade e mostra a presença de IC estáveis entre a droga e os anticorpos com diferentes perfis de afinidade circulando no sangue. Devido ao fato de não nos ter sido possível aceder os dados de segurança e dados clínicos e funcionais cardíacos e renais dos doentes, não fomos capazes de aferir e correlacionar a presença de ADA contra agalsidase alfa e beta, na eficácia e segurança da TRE e com o aparecimento de RAIs. |
|---|---|
| Autores principais: | Pedro, Célia Isabel dos Santos |
| Assunto: | Lysosomal storage disorder Fabry disease α galactosidase A Enzyme replacement therapy Infusion-associated reactions Neutralizing antidrug antibodies Teses de mestrado -2021 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A doença de Fabry (DF) é uma doença de sobrecarga lisossomal (DAL) ligada ao cromossoma X causada por mutações no gene GLA que codifica a α-galactosidase A. Isto, leva a um acúmulo progressivo de globotriaosilceramida (GL-3, Gb3) em todos os tecidos do corpo. As manifestações cardíacas, renais e neurológicas são comuns e a esperança de vida é significativamente reduzida em relação à população em geral. O controle da DF envolve a administração de terapia de reposição enzimática intravenosa (TRE). Duas formas, agalsidase alfa e agalsidase beta, foram aprovadas em vários países e são geralmente bem toleradas. Embora a TRE tenha demonstrado melhorar a evolução do doente e o curso da doença, especialmente quando iniciada no início da doença, a infusão intravenosa das proteínas recombinantes pode desencadear uma resposta humoral imune, resultando em reações associadas à infusão (RAIs), e/ou o desenvolvimento de anticorpos antifármaco neutralizantes (ADAs), que parecem atenuar a eficácia da terapia em doentes, mediando a progressão da doença apesar da TRE 1-3. Anticorpos imunoglobulina (Ig) G têm sido frequentemente descritos em doentes com DF recebendo TRE. As respostas de IgG são relatadas numa proporção maior de doentes que recebem agalsidase beta do que em doentes que recebem agalsidase alfa. Os anticorpos IgE são menos comuns do que os anticorpos IgG e não foram observados em doentes recebendo agalsidase alfa. O impacto clínico do desenvolvimento de anticorpos IgG para TRE em doentes com DF permanece obscuro, devido à falta de dados e à acentuada heterogeneidade dos pacientes em termos de manifestações da doença e resposta à terapia 4. Outros estudos que examinam o desenvolvimento de anticorpos em doentes com DF e o potencial impacto de tais anticorpos na eficácia da TRE são necessários. O objetivo principal deste projeto é estudar a imunogenicidade de um conjunto de doentes com DF e verificar o impacto da imunogenicidade na eficácia e no perfil de segurança da TRE. Para isso, fizemos o screning de anticorpos IgG1, IgG4 e IgE contra as terapias agalsidase alfa e beta, pré e pós infusão da TRE, através ELISA; e dissociamos os IC associados da TRE e fizemos o screning de IgG libertados dos IC, através ELISA, para identificarmos os falsos negativos. Relacionamos os resultados obtidos com os dados de segurança, dados clínicos e funcionais cardíacos e renais do doentes, para verificarmos o impacto da presença de ADA contra agalsidase alfa e beta, na eficácia e segurança da TRE, o que nos permitirá, ainda, fazem uma correlação direta entre as duas terapias TRE, agalsidase alfa e beta. No nosso estudo verificamos que os anticorpos IgG1 foram os mais frequentemente observados contra ambas as terapias, agalsidase alfa e beta, seguidos pelos anticorpos IgG4 e por último os anticorpos IgE menos frequentes, mas também presentes em doentes tratados com terapia com agalsidase alfa e em mulheres, ao contrário de o que alguns estudos demonstram. À semelhança de outros estudos, um maior desenvolvimento de ADA foi observado em doentes tratados com terapia com agalsidase beta versus terapia com agalsidase alfa. E também maior desenvolvimento, e em maiores quantidades de ADA em homens versus mulheres. Ao comparar os níveis de anticorpos IgG e IgE contra ambas as terapias, observamos apenas diferenças estatisticamente significativas para a terapia com agalsidase beta. Em relação aos IC, foi observada a presença de IC no pré e pós-infusão, porém não houve diferenças estatisticamente significativas, possivelmente porque os 30 minutos após a infusão da TRE não foram suficientes para que ocorresse a produção de IC. No entanto, ao analisar as diferenças de sinal entre as amostras tratadas e não tratadas com ácido, verificamos que o tratamento com ácido permite a dissociação de AAA dos IC. Isso é de suma importância para a medição e caracterização da imunogenicidade e mostra a presença de IC estáveis entre a droga e os anticorpos com diferentes perfis de afinidade circulando no sangue. Devido ao fato de não nos ter sido possível aceder os dados de segurança e dados clínicos e funcionais cardíacos e renais dos doentes, não fomos capazes de aferir e correlacionar a presença de ADA contra agalsidase alfa e beta, na eficácia e segurança da TRE e com o aparecimento de RAIs. |
|---|