Publicação

Dynamic prediction of a long-term survival in patients with early-stage breast cancer

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O cancro da mama é uma doença heterogénea, com prognóstico bastante variável que requer diversos cuidados. A avaliação do prognóstico, reportado como probabilidade de sobrevivência e/ou recaída, faz-se habitualmente no momento do diagnóstico da doença atendendo a critérios clínico-patológicos. No entanto, para doentes que já sobreviveram um determinado período de tempo, essa probabilidade poderá ser diferente e o seu prognóstico poderá ser descrito de forma mais exata através de métodos de predição dinâmica. Desta forma, medidas de predição dinâmica poderão facultar estimativas de sobrevivência mais corretas, sendo também de grande valor prático para médicos e investigadores. Para um médico, por exemplo, as medidas de predição dinâmica podem ser um grande auxílio no desenvolvimento de um plano de acompanhamento para um doente com determinadas características, na medida em que alguns doentes podem precisar de um tratamento mais intensivo, enquanto que noutros as consultas de rotina ou a realização de exames pode ser mais espaçada. É também muito importante que os pacientes tenham conhecimento do seu prognóstico atual e, portanto, a avaliação do risco necessita de ter em conta o tempo já sobrevivido até então. De facto, manter uma quantificação mais realista do seu prognóstico a longo prazo poderá ser benéfico a nível psicológico e emocional. Atualmente, no cancro da mama, não existem dados atualizados da evolução de estimativas de sobrevivência em função do tempo decorrido sem doença, sendo a pouca informação existente referente sobretudo a coortes mais antigas. Este estudo é retrospetivo e unicêntrico, e inclui 4620 mulheres com cancro da mama em estadio I, II ou III, diagnosticadas e tratadas no Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil de Janeiro de 2006 a Dezembro de 2011, identificadas através do Registo Oncológico Nacional. O objetivo principal foi o de desenvolver métodos de predição dinâmica em doentes com cancro da mama de forma a avaliar como os fatores de prognóstico da doença evoluem ao longo do tempo. As variáveis de interesse incluíram a idade, estadio da doença, grau histológico e subtipo imunohistoquímico, considerando o recetor hormonal (HR) e o status do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) (HR+/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+, HR-/HER2-). Estas variáveis foram selecionadas com base na sua significância no prognóstico inicial, de acordo com a literatura existente. A sobrevivência global foi definida como o tempo, em dias, desde diagnóstico até morte por qualquer causa. Já a sobrevivência livre de doença foi definida como o tempo, em dias, desde cirurgia até à recidiva do cancro da mama ou morte por qualquer causa. Numa primeira fase, avaliou-se a sobrevivência global e a sobrevivência livre de doença, condicionais ao tempo vivido sem doença, através do estimador de Kaplan-Meier. A sobrevivência global condicional foi definida como a probabilidade de um paciente sobreviver mais 2 ou 5 anos, condicional a estar vivo e sem recidiva aos 0, 1, 2, 3, 4 e 5 anos após diagnóstico. Já a sobrevivência livre de doença condicional foi estabelecida como a probabilidade de um paciente sobreviver sem recidiva por mais 2 e 5 anos, condicional a estar vivo e sem recidiva aos 0, 1, 2, 3, 4 e 5 anos após cirurgia. Numa segunda fase, avaliou-se a significância a longo prazo de fatores de prognóstico que são relevantes ao diagnóstico e averiguou-se como é que estes variam ao longo do tempo. Os resultados deste estudo mostraram que, na ausência de covariáveis, a sobrevivência global condicional e sobrevivência livre de doença condicional ao tempo vivido sem doença se mantêm razoavelmente constantes ao longo do tempo, isto é, a probabilidade de sobreviver (livre de doença ou não) por mais 2 e 5 anos é semelhante para um indivíduo que sobreviveu livre de doença 0 ou 5 anos após diagnóstico ou cirurgia. No entanto, na presença de covariáveis, verificou-se que, para indivíduos com estadio III e alto grau histológico ao diagnóstico, a probabilidade de sobreviver livre de doença tende a aumentar gradualmente à medida que mais tempo passa além do diagnóstico ou cirurgia, assemelhando-se a um indívíduo de melhor prognóstico ao diagnóstico. Não obstante, o mesmo se reflete em indíviduos com subtipo imunohistoquímico HR-/HER2-, cuja sobrevivência livre de doença também aumenta com o aumento do tempo desde cirurgia. Para estes indivíduos, 4 anos após cirurgia, a sua probabilidade de sobreviver livre de doença é idêntica à de indivíduos com subtipo imunohistoquímico HR+/HER2- (o grupo com melhor prognóstico no início do estudo). Observam-se ainda ganhos notáveis nas estimativas de sobrevivência dinâmica, comparativamente a estimativas tradicionais, quando estratificamos pacientes por um determinado factor de prognóstico. A título de exemplo, em pacientes com HR-/HER2-, a probabilidade de um paciente sobreviver livre de doença por mais 2 anos, dado que já sobreviveu livre de doença 3 anos após cirurgia, é de 0.91. No entanto, ao considerar uma estimativa estática da probabilidade de sobreviver livre de doença 5 anos, observada apenas no momento de cirurgia e não tendo em conta o tempo já vivido sem doença, esta reduz-se para 0.71. Desta forma, os dados sugerem que, após completar 4 anos após a cirurgia, um paciente com HR-/HER2- poderia mudar para um plano de vigilância similar ao de pacientes com HR+/HER2-. Estes resultados aproximam-se dos obtidos com a metodologia de landmarking. Numa primeira fase da abordagem por landmarking, foram ajustados modelos de Cox que incluem os efeitos principais das variáveis de interesse, considerando uma janela temporal de 2 e de 5 anos. Estes modelos foram ajustados a cada 3 meses até perfazer 5 anos desde cirurgia, resultando num total de 21 modelos landmark, para cada janela temporal. Considerando estes modelos ajustados separadamente para cada ponto no tempo, verificou-se, através de métodos gráficos, que em indivíduos com estadio II ou III e subtipos imunohistoquímicos HR-/HER2+ e HR-/HER2-, o risco de morte ou recidiva tende a diminuir com o tempo de forma linear, considerando uma janela temporal de 2 anos. Já em indíviduos com envolvimento ganglionar positivo ou com moderado/alto grau histológico, o risco de morte ou recidiva parece variar de forma quadrática. Considerando uma janela temporal de 5 anos, verificou-se também que indivíduos com estadio III e subtipos imunohistoquímicos HR-/HER2+ e HR-/HER2- apresentam um decréscimo linear no risco de recidiva e/ou morte. No entanto, o risco parece ser constante ao longo do tempo consoante o grau histológico do tumor ou o envolvimento ganglionar. Para o modelo que constitui a agregação de todos os modelos landmark, verificou-se, através do procedimento de seleção de variáveis por eliminação backward e considerando uma janela temporal de 2 anos, que a interação com o tempo das variáveis de prognóstico correspondentes ao estadio da doença, envolvimento ganglionar e subtipo imunohistoquímico mostraram ter uma influência significativa no risco de morte ou recidiva. Aumentando a janela temporal para 5 anos, as interações com o tempo que se mostraram significativas no risco de morte ou recidiva reduziram-se apenas aos fatores de prognóstico correspondentes ao estadio da doença e ao grupo imunohistoquímico. Os dois modelos foram avaliados relativamente à sua capacidade preditiva, através de medidas que quantificam a discriminação e a calibração. Em ambos os modelos, tanto as medidas de discriminação como as de calibração, apresentam valores razoáveis. Este pode ser o primeiro estudo português a atribuir explicitamente probabilidades de sobrevivência, aplicando modelos de sobrevivência condicional no contexto do cancro da mama. A adoção de sobrevivência condicional poderá ajudar os médicos a prever melhor a sobrevivência dos pacientes, ajustar o programa de vigilância e monitorização e conduzir uma discussão mais informada com os mesmos. Serão necessários mais estudos com acompanhamento a longo prazo para confirmar os nossos resultados. Se confirmados, estes são bastante relevantes para informar e aconselhar os pacientes sobre a natureza dinâmica do seu prognóstico a longo prazo e devem ser considerados nos planos de vigilância dos pacientes.
Autores principais:	Azevedo, Ana Sofia da Silva
Assunto:	Predição dinâmica Sobrevivência condicional Landmarking Cancro da mama Análise de sobrevivência
Ano:	2019
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	O cancro da mama é uma doença heterogénea, com prognóstico bastante variável que requer diversos cuidados. A avaliação do prognóstico, reportado como probabilidade de sobrevivência e/ou recaída, faz-se habitualmente no momento do diagnóstico da doença atendendo a critérios clínico-patológicos. No entanto, para doentes que já sobreviveram um determinado período de tempo, essa probabilidade poderá ser diferente e o seu prognóstico poderá ser descrito de forma mais exata através de métodos de predição dinâmica. Desta forma, medidas de predição dinâmica poderão facultar estimativas de sobrevivência mais corretas, sendo também de grande valor prático para médicos e investigadores. Para um médico, por exemplo, as medidas de predição dinâmica podem ser um grande auxílio no desenvolvimento de um plano de acompanhamento para um doente com determinadas características, na medida em que alguns doentes podem precisar de um tratamento mais intensivo, enquanto que noutros as consultas de rotina ou a realização de exames pode ser mais espaçada. É também muito importante que os pacientes tenham conhecimento do seu prognóstico atual e, portanto, a avaliação do risco necessita de ter em conta o tempo já sobrevivido até então. De facto, manter uma quantificação mais realista do seu prognóstico a longo prazo poderá ser benéfico a nível psicológico e emocional. Atualmente, no cancro da mama, não existem dados atualizados da evolução de estimativas de sobrevivência em função do tempo decorrido sem doença, sendo a pouca informação existente referente sobretudo a coortes mais antigas. Este estudo é retrospetivo e unicêntrico, e inclui 4620 mulheres com cancro da mama em estadio I, II ou III, diagnosticadas e tratadas no Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil de Janeiro de 2006 a Dezembro de 2011, identificadas através do Registo Oncológico Nacional. O objetivo principal foi o de desenvolver métodos de predição dinâmica em doentes com cancro da mama de forma a avaliar como os fatores de prognóstico da doença evoluem ao longo do tempo. As variáveis de interesse incluíram a idade, estadio da doença, grau histológico e subtipo imunohistoquímico, considerando o recetor hormonal (HR) e o status do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) (HR+/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+, HR-/HER2-). Estas variáveis foram selecionadas com base na sua significância no prognóstico inicial, de acordo com a literatura existente. A sobrevivência global foi definida como o tempo, em dias, desde diagnóstico até morte por qualquer causa. Já a sobrevivência livre de doença foi definida como o tempo, em dias, desde cirurgia até à recidiva do cancro da mama ou morte por qualquer causa. Numa primeira fase, avaliou-se a sobrevivência global e a sobrevivência livre de doença, condicionais ao tempo vivido sem doença, através do estimador de Kaplan-Meier. A sobrevivência global condicional foi definida como a probabilidade de um paciente sobreviver mais 2 ou 5 anos, condicional a estar vivo e sem recidiva aos 0, 1, 2, 3, 4 e 5 anos após diagnóstico. Já a sobrevivência livre de doença condicional foi estabelecida como a probabilidade de um paciente sobreviver sem recidiva por mais 2 e 5 anos, condicional a estar vivo e sem recidiva aos 0, 1, 2, 3, 4 e 5 anos após cirurgia. Numa segunda fase, avaliou-se a significância a longo prazo de fatores de prognóstico que são relevantes ao diagnóstico e averiguou-se como é que estes variam ao longo do tempo. Os resultados deste estudo mostraram que, na ausência de covariáveis, a sobrevivência global condicional e sobrevivência livre de doença condicional ao tempo vivido sem doença se mantêm razoavelmente constantes ao longo do tempo, isto é, a probabilidade de sobreviver (livre de doença ou não) por mais 2 e 5 anos é semelhante para um indivíduo que sobreviveu livre de doença 0 ou 5 anos após diagnóstico ou cirurgia. No entanto, na presença de covariáveis, verificou-se que, para indivíduos com estadio III e alto grau histológico ao diagnóstico, a probabilidade de sobreviver livre de doença tende a aumentar gradualmente à medida que mais tempo passa além do diagnóstico ou cirurgia, assemelhando-se a um indívíduo de melhor prognóstico ao diagnóstico. Não obstante, o mesmo se reflete em indíviduos com subtipo imunohistoquímico HR-/HER2-, cuja sobrevivência livre de doença também aumenta com o aumento do tempo desde cirurgia. Para estes indivíduos, 4 anos após cirurgia, a sua probabilidade de sobreviver livre de doença é idêntica à de indivíduos com subtipo imunohistoquímico HR+/HER2- (o grupo com melhor prognóstico no início do estudo). Observam-se ainda ganhos notáveis nas estimativas de sobrevivência dinâmica, comparativamente a estimativas tradicionais, quando estratificamos pacientes por um determinado factor de prognóstico. A título de exemplo, em pacientes com HR-/HER2-, a probabilidade de um paciente sobreviver livre de doença por mais 2 anos, dado que já sobreviveu livre de doença 3 anos após cirurgia, é de 0.91. No entanto, ao considerar uma estimativa estática da probabilidade de sobreviver livre de doença 5 anos, observada apenas no momento de cirurgia e não tendo em conta o tempo já vivido sem doença, esta reduz-se para 0.71. Desta forma, os dados sugerem que, após completar 4 anos após a cirurgia, um paciente com HR-/HER2- poderia mudar para um plano de vigilância similar ao de pacientes com HR+/HER2-. Estes resultados aproximam-se dos obtidos com a metodologia de landmarking. Numa primeira fase da abordagem por landmarking, foram ajustados modelos de Cox que incluem os efeitos principais das variáveis de interesse, considerando uma janela temporal de 2 e de 5 anos. Estes modelos foram ajustados a cada 3 meses até perfazer 5 anos desde cirurgia, resultando num total de 21 modelos landmark, para cada janela temporal. Considerando estes modelos ajustados separadamente para cada ponto no tempo, verificou-se, através de métodos gráficos, que em indivíduos com estadio II ou III e subtipos imunohistoquímicos HR-/HER2+ e HR-/HER2-, o risco de morte ou recidiva tende a diminuir com o tempo de forma linear, considerando uma janela temporal de 2 anos. Já em indíviduos com envolvimento ganglionar positivo ou com moderado/alto grau histológico, o risco de morte ou recidiva parece variar de forma quadrática. Considerando uma janela temporal de 5 anos, verificou-se também que indivíduos com estadio III e subtipos imunohistoquímicos HR-/HER2+ e HR-/HER2- apresentam um decréscimo linear no risco de recidiva e/ou morte. No entanto, o risco parece ser constante ao longo do tempo consoante o grau histológico do tumor ou o envolvimento ganglionar. Para o modelo que constitui a agregação de todos os modelos landmark, verificou-se, através do procedimento de seleção de variáveis por eliminação backward e considerando uma janela temporal de 2 anos, que a interação com o tempo das variáveis de prognóstico correspondentes ao estadio da doença, envolvimento ganglionar e subtipo imunohistoquímico mostraram ter uma influência significativa no risco de morte ou recidiva. Aumentando a janela temporal para 5 anos, as interações com o tempo que se mostraram significativas no risco de morte ou recidiva reduziram-se apenas aos fatores de prognóstico correspondentes ao estadio da doença e ao grupo imunohistoquímico. Os dois modelos foram avaliados relativamente à sua capacidade preditiva, através de medidas que quantificam a discriminação e a calibração. Em ambos os modelos, tanto as medidas de discriminação como as de calibração, apresentam valores razoáveis. Este pode ser o primeiro estudo português a atribuir explicitamente probabilidades de sobrevivência, aplicando modelos de sobrevivência condicional no contexto do cancro da mama. A adoção de sobrevivência condicional poderá ajudar os médicos a prever melhor a sobrevivência dos pacientes, ajustar o programa de vigilância e monitorização e conduzir uma discussão mais informada com os mesmos. Serão necessários mais estudos com acompanhamento a longo prazo para confirmar os nossos resultados. Se confirmados, estes são bastante relevantes para informar e aconselhar os pacientes sobre a natureza dinâmica do seu prognóstico a longo prazo e devem ser considerados nos planos de vigilância dos pacientes.