Publicação
The influence of Toll-like receptor 4 activation in human CD4 T cell function
| Resumo: | O sistema imunitário dos mamíferos evoluiu de forma a proteger o hospedeiro e eliminar organismos patogénicos enquanto simultaneamente evita uma resposta imune excessiva perante bactérias e organismos comensais. A disrupção do extraordinário equilíbrio dos mecanismos desta resposta resulta frequentemente em inflamação crónica ou doenças autoimunes. Uma melhor compreensão dos mecanismos que regulam a tolerância do sistema imune é então crucial para desenvolver terapias que permitam o controlo de reação exacerbadas em situações de doença autoimune. Os recetores do tipo Toll (TLRs) detetam padrões moleculares característicos de patógenos e contribuem para a rápida iniciação de uma complexa resposta imunitária. Apesar de terem sido intensivamente estudados pela sua expressão em células do sistema inato, estudos recentes mostram que os linfócitos T também expressam estes TLRs e que a sua expressão pode afetar diretamente as funções da célula. Os linfócitos T são um componente chave do sistema imune adaptativo e respondem à presença de patógenos libertando citoquinas que ditam o desfecho da resposta inflamatória. Em particular, resultados anteriores do nosso grupo demonstraram que as células T CD4 humanas expressam TLR4, o recetor que reconhece lipopolissacarídeos (LPS) provenientes de bactérias. No presente trabalho demonstramos que a ativação do TLR4 tem um impacto direto em células T CD4 humanas, sem a interferência de células do sistema inato. A estimulação crónica destas células com condições não-polarizantes do recetor das células T (TCR), juntamente com LPS, levou a um aumento da ativação, sobrevivência e da proliferação das mesmas. Adicionalmente, a mesma estimulação consegue ajudar a redirecionar as células T auxiliares para que estas expressem menores níveis de interferão gama, e maiores níveis das interleucinas 10 e 17. Além disto, também foram isoladas células T CD4 de amostras de fígado humano que expressavam simultaneamente marcadores de residência no tecido e TLR4. Esta observação preliminar pode indicar que as nossas observações anteriores se alarguem ainda a células que residem no tecido. Os nossos resultados apoiam a ideia de que uma ativação consistente do TLR4 em células T CD4, em resposta a bactérias comensais, levam à redirecção das células produtoras de IL-17 para um fenótipo mais tolerante. Esperamos assim que este projeto abra portas a novos estudos que se foquem no papel da ativação direta do TLR em linfócitos T e na sua contribuição para a tolerância no sistema imune. |
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| Autores principais: | Tomé, Ana Margarida Grilo |
| Assunto: | Toll-like receptor 4 Human helper T cells T cell plasticity Immune tolerance CD4 tissue resident cells Teses de mestrado - 2019 |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O sistema imunitário dos mamíferos evoluiu de forma a proteger o hospedeiro e eliminar organismos patogénicos enquanto simultaneamente evita uma resposta imune excessiva perante bactérias e organismos comensais. A disrupção do extraordinário equilíbrio dos mecanismos desta resposta resulta frequentemente em inflamação crónica ou doenças autoimunes. Uma melhor compreensão dos mecanismos que regulam a tolerância do sistema imune é então crucial para desenvolver terapias que permitam o controlo de reação exacerbadas em situações de doença autoimune. Os recetores do tipo Toll (TLRs) detetam padrões moleculares característicos de patógenos e contribuem para a rápida iniciação de uma complexa resposta imunitária. Apesar de terem sido intensivamente estudados pela sua expressão em células do sistema inato, estudos recentes mostram que os linfócitos T também expressam estes TLRs e que a sua expressão pode afetar diretamente as funções da célula. Os linfócitos T são um componente chave do sistema imune adaptativo e respondem à presença de patógenos libertando citoquinas que ditam o desfecho da resposta inflamatória. Em particular, resultados anteriores do nosso grupo demonstraram que as células T CD4 humanas expressam TLR4, o recetor que reconhece lipopolissacarídeos (LPS) provenientes de bactérias. No presente trabalho demonstramos que a ativação do TLR4 tem um impacto direto em células T CD4 humanas, sem a interferência de células do sistema inato. A estimulação crónica destas células com condições não-polarizantes do recetor das células T (TCR), juntamente com LPS, levou a um aumento da ativação, sobrevivência e da proliferação das mesmas. Adicionalmente, a mesma estimulação consegue ajudar a redirecionar as células T auxiliares para que estas expressem menores níveis de interferão gama, e maiores níveis das interleucinas 10 e 17. Além disto, também foram isoladas células T CD4 de amostras de fígado humano que expressavam simultaneamente marcadores de residência no tecido e TLR4. Esta observação preliminar pode indicar que as nossas observações anteriores se alarguem ainda a células que residem no tecido. Os nossos resultados apoiam a ideia de que uma ativação consistente do TLR4 em células T CD4, em resposta a bactérias comensais, levam à redirecção das células produtoras de IL-17 para um fenótipo mais tolerante. Esperamos assim que este projeto abra portas a novos estudos que se foquem no papel da ativação direta do TLR em linfócitos T e na sua contribuição para a tolerância no sistema imune. |
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