Publicação
A machine learning based drug discovery pipeline: finding new therapies for Cystic Fibrosis
| Resumo: | O avanço tecnológico e a crescente disponibilidade de dados públicos levaram ao desenvolvimento de metodologias robustas de predição de atividade de compostos com base em aprendizagem automática. Estas metodologias apresentam maior rapidez, eficiência e menores custos que os métodos tradicionais de descoberta de fármacos. Fibrose Quística (FQ) é uma doença autossómica progressiva para a qual existe urgente necessidade de surgimento de novas terapias. Mutações no gene CFTR nos pacientes de FQ levam à produção deficiente do canal de membrana de transporte de aniões CFTR, gerando desequilíbrios iónicos e transporte anormal de fluidos. FQ afeta vários órgãos, os pulmões com mais gravidade, sendo normalmente devido a problemas nestes a causa de morte prematura. A mutação mais prevalente e relevante em FQ é a deleção da fenilalanina 508 (F508del-CFTR). Por esta razão, os principais esforços de descoberta de novos fármacos são direcionados a corrigir ou amenizar os feitos desta mutação. Foi criada uma metodologia com recurso a modelos de aprendizagem automática de classificação e regressão baseada em máquinas de vetores de suporte e Random Forests para descoberta de compostos com potencial terapêutico em FQ a partir de bases de dados de compostos de acesso público. Os compostos mais promissores foram selecionados e testados em laboratório através de ensaios de imunofluorescência com microscopia automatizada de triagem e análise de alto rendimento sobre o efeito na F508del-CFTR, com base na eficiência de tráfego da F508del-CFTR para a membrana plasmática. Os 10 compostos com melhores resultados neste ensaio foram validados com Western Blot e comparados com dois conhecidos compostos corretores da F508del-CFTR. 4 compostos foram identificados como promissores compostos terapêuticos para FQ. |
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| Autores principais: | Sousa, Paulo Nuno Hilário Teixeira de |
| Assunto: | Aprendizagem Automática Quimioinformática Fibrose Quística Predição de Fármacos CFTR Teses de mestrado - 2019 |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O avanço tecnológico e a crescente disponibilidade de dados públicos levaram ao desenvolvimento de metodologias robustas de predição de atividade de compostos com base em aprendizagem automática. Estas metodologias apresentam maior rapidez, eficiência e menores custos que os métodos tradicionais de descoberta de fármacos. Fibrose Quística (FQ) é uma doença autossómica progressiva para a qual existe urgente necessidade de surgimento de novas terapias. Mutações no gene CFTR nos pacientes de FQ levam à produção deficiente do canal de membrana de transporte de aniões CFTR, gerando desequilíbrios iónicos e transporte anormal de fluidos. FQ afeta vários órgãos, os pulmões com mais gravidade, sendo normalmente devido a problemas nestes a causa de morte prematura. A mutação mais prevalente e relevante em FQ é a deleção da fenilalanina 508 (F508del-CFTR). Por esta razão, os principais esforços de descoberta de novos fármacos são direcionados a corrigir ou amenizar os feitos desta mutação. Foi criada uma metodologia com recurso a modelos de aprendizagem automática de classificação e regressão baseada em máquinas de vetores de suporte e Random Forests para descoberta de compostos com potencial terapêutico em FQ a partir de bases de dados de compostos de acesso público. Os compostos mais promissores foram selecionados e testados em laboratório através de ensaios de imunofluorescência com microscopia automatizada de triagem e análise de alto rendimento sobre o efeito na F508del-CFTR, com base na eficiência de tráfego da F508del-CFTR para a membrana plasmática. Os 10 compostos com melhores resultados neste ensaio foram validados com Western Blot e comparados com dois conhecidos compostos corretores da F508del-CFTR. 4 compostos foram identificados como promissores compostos terapêuticos para FQ. |
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