Publicação
Design and synthesis of new 6-nitro-4- piperazinylquinoline derivatives with antiproliferative effect on renal cancer cells
| Resumo: | Os rins são órgãos cruciais no corpo humano, desempenhando um papel vital na manutenção da saúde geral e da homeostase. As doenças renais, em particular o Carcinoma de Células Renais (RCC), representam uma ameaça significativa para a sobrevivência humana, sendo o RCC um dos tipos mais prevalentes de cancro renal e responsável por milhares de mortes todos os anos. As opções de tratamento atuais atuam principalmente em vias de sinalização, sendo as terapias centradas no fator de crescimento do endotélio vascular e no alvo da rapamicina em mamíferos as primeiras intervenções disponibilizadas para os doentes com RCC. Apesar da disponibilidade destes tratamentos, a taxa de mortalidade associada a esta neoplasia maligna permanece alarmantemente elevada, sublinhando a necessidade urgente de desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Em resposta a esta necessidade premente, a nossa investigação teve como objetivo sintetizar um composto com quinolina com potenciais efeitos antiproliferativos contra o RCC. A estrutura da quinolina é caracterizada como um sistema de anéis aromáticos deficientes em eletrões, funcionando como uma base terciária fraca, que possibilita as reações eletrofílicas e nucleofílicas. Este sistema é versátil e acessível, com as suas capacidades eletrónicas e estéricas a permitem-lhe interagir com vários alvos biológicos implicados na progressão do cancro. Vários derivados de quinolina foram já utilizados no tratamento do cancro, o que evidencia o seu potencial terapêutico. O processo de investigação desenrolou-se em três fases principais. Primeiro, realizámos uma avaliação farmacocinética para avaliar as propriedades ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade) dos compostos que visámos sintetizar. De seguida, procedemos a uma síntese em cinco etapas dos compostos-alvo. A fase final envolveu uma avaliação biológica exaustiva dos produtos derivados da segunda etapa. A síntese produziu múltiplos derivados de 4-(4-benzoilpiperazina-1-il)-6-nitroquinolina-3 carbonitrilo, que foram submetidos ao National Cancer Institute (NCI) nos Estados Unidos da América para avaliação biológica. Os resultados desta avaliação desempenharão um papel fundamental na orientação da nossa investigação. Se os resultados forem favoráveis, estes novos derivados de quinolina poderão alterar significativamente o panorama do tratamento do Carcinoma de Células Renais, salvando potencialmente inúmeras vidas no processo. |
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| Autores principais: | Lageiro , Dinis Miguel Pedro |
| Assunto: | Renal cell carcinoma Quinoline derivates Oncology Mestrado Integrado - 2024 |
| Ano: | 2024 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | Os rins são órgãos cruciais no corpo humano, desempenhando um papel vital na manutenção da saúde geral e da homeostase. As doenças renais, em particular o Carcinoma de Células Renais (RCC), representam uma ameaça significativa para a sobrevivência humana, sendo o RCC um dos tipos mais prevalentes de cancro renal e responsável por milhares de mortes todos os anos. As opções de tratamento atuais atuam principalmente em vias de sinalização, sendo as terapias centradas no fator de crescimento do endotélio vascular e no alvo da rapamicina em mamíferos as primeiras intervenções disponibilizadas para os doentes com RCC. Apesar da disponibilidade destes tratamentos, a taxa de mortalidade associada a esta neoplasia maligna permanece alarmantemente elevada, sublinhando a necessidade urgente de desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Em resposta a esta necessidade premente, a nossa investigação teve como objetivo sintetizar um composto com quinolina com potenciais efeitos antiproliferativos contra o RCC. A estrutura da quinolina é caracterizada como um sistema de anéis aromáticos deficientes em eletrões, funcionando como uma base terciária fraca, que possibilita as reações eletrofílicas e nucleofílicas. Este sistema é versátil e acessível, com as suas capacidades eletrónicas e estéricas a permitem-lhe interagir com vários alvos biológicos implicados na progressão do cancro. Vários derivados de quinolina foram já utilizados no tratamento do cancro, o que evidencia o seu potencial terapêutico. O processo de investigação desenrolou-se em três fases principais. Primeiro, realizámos uma avaliação farmacocinética para avaliar as propriedades ADMET (Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade) dos compostos que visámos sintetizar. De seguida, procedemos a uma síntese em cinco etapas dos compostos-alvo. A fase final envolveu uma avaliação biológica exaustiva dos produtos derivados da segunda etapa. A síntese produziu múltiplos derivados de 4-(4-benzoilpiperazina-1-il)-6-nitroquinolina-3 carbonitrilo, que foram submetidos ao National Cancer Institute (NCI) nos Estados Unidos da América para avaliação biológica. Os resultados desta avaliação desempenharão um papel fundamental na orientação da nossa investigação. Se os resultados forem favoráveis, estes novos derivados de quinolina poderão alterar significativamente o panorama do tratamento do Carcinoma de Células Renais, salvando potencialmente inúmeras vidas no processo. |
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