Publicação
Desenvolvimento de fármacos híbridos antitumorais direccionados para o lisossoma
| Resumo: | O lisossoma é um componente celular essencial, estando envolvido em numerosas acções vitais para a sobrevivência celular. Este organelo celular recebe um elevado número de macromoléculas através de processos de endocitose, fagocitose e autofagia, transformando este material indesejado em fontes de nutrientes. As células cancerígenas apresentam alterações lisossomais que podem conduzir a uma relocalização do lisossoma na célula e a uma elevada produção de enzimas, favorecendo deste modo a invasão de tecidos por células malignas e o crescimento tumoral. Para além das alterações ao nível do lisossoma, o metabolismo do ferro também se encontra modificado, havendo alterações na expressão de proteínas que estão englobadas neste processo o que vai permitir um maior aporte de ferro nas células cancerígenas e assegurar o rápido crescimento e proliferação das mesmas. O lisossoma com uma elevada acumulação de ferro poderá ser explorado como um alvo terapêutico específico sendo possível obter um efeito tóxico selectivo em células tumorais. O desenvolvimento de moléculas híbridas é uma abordagem promissora na terapêutica anticancerígena, permitindo a combinação de diferentes mecanismos de acção, aumentando assim o efeito terapêutico e diminuindo tendencialmente os mecanismos de resistência. Este trabalho de investigação baseou-se na síntese de compostos híbridos (HYB) com duas unidades – um triazeno (agente alquilante) e um derivado da artemisinina (um endoperóxido activado pelo Fe(II) capaz de libertar ROS) –, acoplados através de uma ligação amida. Para a síntese destes compostos híbridos, foram utilizadas diferentes metodologias de acoplamento baseadas na activação do ácido carboxílico. O método mais eficiente foi o CDI/HOBt, com rendimentos entre os 21% e os 66%. A estabilidade em tampão fosfato (pH=7.4) e em plasma humano foi realizada recorrendo a técnicas de cromatografia líquida de alta eficiência e os HYB demonstraram ser genericamente estáveis em condições fisiológicas, apresentando tempos de semi-vida entre as 14h e maiores que 48h. Foram também realizados estudos para a determinação da lipofilia e de outras propriedades moleculares. Relativamente à actividade biológica dos HYB, foram realizados estudos de viabilidade celular e determinados valores de IC50, tendo-se obtido resultados promissores, na ordem dos µM. |
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| Autores principais: | Figueiredo, Andreia Filipa Ferreira |
| Assunto: | Triazenos Derivados da artemisinina Compostos híbridos Fármacos antitumorais Lisossoma Metabolismo do ferro Teses de mestrado - 2019 |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O lisossoma é um componente celular essencial, estando envolvido em numerosas acções vitais para a sobrevivência celular. Este organelo celular recebe um elevado número de macromoléculas através de processos de endocitose, fagocitose e autofagia, transformando este material indesejado em fontes de nutrientes. As células cancerígenas apresentam alterações lisossomais que podem conduzir a uma relocalização do lisossoma na célula e a uma elevada produção de enzimas, favorecendo deste modo a invasão de tecidos por células malignas e o crescimento tumoral. Para além das alterações ao nível do lisossoma, o metabolismo do ferro também se encontra modificado, havendo alterações na expressão de proteínas que estão englobadas neste processo o que vai permitir um maior aporte de ferro nas células cancerígenas e assegurar o rápido crescimento e proliferação das mesmas. O lisossoma com uma elevada acumulação de ferro poderá ser explorado como um alvo terapêutico específico sendo possível obter um efeito tóxico selectivo em células tumorais. O desenvolvimento de moléculas híbridas é uma abordagem promissora na terapêutica anticancerígena, permitindo a combinação de diferentes mecanismos de acção, aumentando assim o efeito terapêutico e diminuindo tendencialmente os mecanismos de resistência. Este trabalho de investigação baseou-se na síntese de compostos híbridos (HYB) com duas unidades – um triazeno (agente alquilante) e um derivado da artemisinina (um endoperóxido activado pelo Fe(II) capaz de libertar ROS) –, acoplados através de uma ligação amida. Para a síntese destes compostos híbridos, foram utilizadas diferentes metodologias de acoplamento baseadas na activação do ácido carboxílico. O método mais eficiente foi o CDI/HOBt, com rendimentos entre os 21% e os 66%. A estabilidade em tampão fosfato (pH=7.4) e em plasma humano foi realizada recorrendo a técnicas de cromatografia líquida de alta eficiência e os HYB demonstraram ser genericamente estáveis em condições fisiológicas, apresentando tempos de semi-vida entre as 14h e maiores que 48h. Foram também realizados estudos para a determinação da lipofilia e de outras propriedades moleculares. Relativamente à actividade biológica dos HYB, foram realizados estudos de viabilidade celular e determinados valores de IC50, tendo-se obtido resultados promissores, na ordem dos µM. |
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