Publicação

Desenvolvimento de Metalofármacos para o Tratamento do Cancro

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O cancro continua a ser uma das principais causas de mortalidade a nível mundial, realçando a urgência em encontrar agentes anticancerígenos eficazes e com seletividade elevada. Embora a cisplatina seja amplamente utilizada em quimioterapia, esta está associada a desvantagens significativas, como toxicidade não específica, graves efeitos secundários e resistência ao tratamento. Na busca de alternativas, os complexos de metais diferentes da platina com ligandos biologicamente ativos têm demonstrado bastante sucesso. Em particular, ligandos do tipo salen e salan têm recebido muita atenção devido à simplicidade da sua síntese e às suas propriedades anticancerígenas, já conhecidas. Este trabalho foca-se na síntese e caracterização de três ligandos, valchen (N,N-bis(2-hidroxi-3- metoxibenzilideno)-ciclohexanodiamina), valchan (N,N-bis(2-hidroxi-3-metoxibenzil)- ciclohexanodiamina) e nafchen (N,N-bis(2-hidroxi-1-naftilideno)-ciclohexanodiamina) – e dos seus complexos de ruténio(III), ferro(III) e zinco(II), de modo a explorar o impacto da funcionalidade imina vs. amina, do aumento dos sistemas aromáticos e da complexação ao metal na atividade anticancerígena. A pureza e a estrutura destes ligandos foi confirmada através de uma variedade de técnicas, tais como RMN (¹H e ¹³C), espectroscopia de IV e UV-Vis, dicroísmo circular (CD), espectrometria de massa, análise de elementos e difração de raios-X. Adicionalmente, a estabilidade e resistência à hidrólise dos ligandos foi estudada em DMSO e DMSO/HEPES (a pH 7,4) por espectroscopia no UV-Vis, onde o ligando valchan, demonstrou os melhores resultados. Os metais selecionados para as reações de complexação foram ruténio(III), ferro(III) e zinco(II). Os complexos resultantes foram caracterizados por espectroscopia de IV, de UV-Vis e DC, espectrometria de massa, propriedades magnéticas (determinação do momento magnético efetivo para os complexos de Ru(III) e Fe(III)), RMN (¹H e ¹³C, para o Zn(II)) e, para o Ru-Valchen, difração de raios-X. Os ensaios de estabilidade, tanto em DMSO como em DMSO/HEPES revelaram que os complexos metálicos são geralmente mais estáveis do que os ligandos livres, uma característica crucial para potenciais aplicações terapêuticas. O potencial anticancerígeno destes complexos foi avaliado em duas linhas celulares cancerígenas: Jurkat (leucemia aguda de células T) e MM1.S (mieloma múltiplo). Os valores de IC50 foram determinados para avaliar o potencial anticancerígeno de cada composto. Entre os complexos de ruténio, apenas o Ru-Valchan exibiu elevada citotoxicidade (IC50 8,42 M, Jurkat; 6,04 M, MM1.S). No caso dos complexos de ferro, o Fe-Valchen demonstrou o maior efeito anticancerígeno (7,18 M, Jurkat; 6,11 M, MM1.S), seguido pelo Fe-Nafchen, que mostrou uma possível seletividade para a linha celular Jurkat (IC50 7,26 M). Os complexos de zinco, por outro lado, demonstraram uma atividade terapêutica limitada (embora com valores de IC50 entre 15M e 60 M). Este trabalho revelou que os complexos metálicos coordenados a ligandos do tipo salen e salan potenciam a atividade anticancerígena dos ligandos orgânicos, em particular em complexos de Ru(III) e Fe(III). Enquanto os complexos de zinco demonstraram citotoxicidade limitada, os resultados promissores dos complexos de ruténio e ferro salientam o seu potencial para futuros desenvolvimentos em terapia anticancerígena.
Autores principais:	Machado, Mariana Dias
Assunto:	cancro ligandos salen e salan complexos de Ru(III) complexos de Fe(III) complexos de Zn(II) Teses de mestrado - 2024
Ano:	2024
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	português
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	O cancro continua a ser uma das principais causas de mortalidade a nível mundial, realçando a urgência em encontrar agentes anticancerígenos eficazes e com seletividade elevada. Embora a cisplatina seja amplamente utilizada em quimioterapia, esta está associada a desvantagens significativas, como toxicidade não específica, graves efeitos secundários e resistência ao tratamento. Na busca de alternativas, os complexos de metais diferentes da platina com ligandos biologicamente ativos têm demonstrado bastante sucesso. Em particular, ligandos do tipo salen e salan têm recebido muita atenção devido à simplicidade da sua síntese e às suas propriedades anticancerígenas, já conhecidas. Este trabalho foca-se na síntese e caracterização de três ligandos, valchen (N,N-bis(2-hidroxi-3- metoxibenzilideno)-ciclohexanodiamina), valchan (N,N-bis(2-hidroxi-3-metoxibenzil)- ciclohexanodiamina) e nafchen (N,N-bis(2-hidroxi-1-naftilideno)-ciclohexanodiamina) – e dos seus complexos de ruténio(III), ferro(III) e zinco(II), de modo a explorar o impacto da funcionalidade imina vs. amina, do aumento dos sistemas aromáticos e da complexação ao metal na atividade anticancerígena. A pureza e a estrutura destes ligandos foi confirmada através de uma variedade de técnicas, tais como RMN (¹H e ¹³C), espectroscopia de IV e UV-Vis, dicroísmo circular (CD), espectrometria de massa, análise de elementos e difração de raios-X. Adicionalmente, a estabilidade e resistência à hidrólise dos ligandos foi estudada em DMSO e DMSO/HEPES (a pH 7,4) por espectroscopia no UV-Vis, onde o ligando valchan, demonstrou os melhores resultados. Os metais selecionados para as reações de complexação foram ruténio(III), ferro(III) e zinco(II). Os complexos resultantes foram caracterizados por espectroscopia de IV, de UV-Vis e DC, espectrometria de massa, propriedades magnéticas (determinação do momento magnético efetivo para os complexos de Ru(III) e Fe(III)), RMN (¹H e ¹³C, para o Zn(II)) e, para o Ru-Valchen, difração de raios-X. Os ensaios de estabilidade, tanto em DMSO como em DMSO/HEPES revelaram que os complexos metálicos são geralmente mais estáveis do que os ligandos livres, uma característica crucial para potenciais aplicações terapêuticas. O potencial anticancerígeno destes complexos foi avaliado em duas linhas celulares cancerígenas: Jurkat (leucemia aguda de células T) e MM1.S (mieloma múltiplo). Os valores de IC50 foram determinados para avaliar o potencial anticancerígeno de cada composto. Entre os complexos de ruténio, apenas o Ru-Valchan exibiu elevada citotoxicidade (IC50 8,42 M, Jurkat; 6,04 M, MM1.S). No caso dos complexos de ferro, o Fe-Valchen demonstrou o maior efeito anticancerígeno (7,18 M, Jurkat; 6,11 M, MM1.S), seguido pelo Fe-Nafchen, que mostrou uma possível seletividade para a linha celular Jurkat (IC50 7,26 M). Os complexos de zinco, por outro lado, demonstraram uma atividade terapêutica limitada (embora com valores de IC50 entre 15M e 60 M). Este trabalho revelou que os complexos metálicos coordenados a ligandos do tipo salen e salan potenciam a atividade anticancerígena dos ligandos orgânicos, em particular em complexos de Ru(III) e Fe(III). Enquanto os complexos de zinco demonstraram citotoxicidade limitada, os resultados promissores dos complexos de ruténio e ferro salientam o seu potencial para futuros desenvolvimentos em terapia anticancerígena.