Publicação
Role of mitofusin-2 and microRNA-222-3p in modulating lipid metabolism during non-alcoholic fatty liver disease
| Resumo: | O fígado gordo não alcoólico (FGNA) tem uma prevalência mundial de 25% e compreende uma gama de lesões hepáticas, desde a esteatose simples até a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), podendo evoluir para cirrose e, eventualmente, carcinoma hepatocelular (CHC). A lesão metabólica do fígado causada por lipotoxicidade geralmente surge de um estilo de vida inadequado, incluindo sedentarismo, dietas ricas em gordura e ingestão calórica excessiva. A acumulação excessiva de gordura, em conjunto com a geração de espécies reativas de oxigénio (ROS), leva ao stress mitocondrial e do retículo endoplasmático (RE), bem como inflamação e apoptose. As mitocôndrias são responsáveis por realizar a fosforilação oxidativa, β-oxidação lipídica, mas também são organelos muito dinâmicos, que respondem a estímulos externos com ciclos de eventos de fusão e fissão. Estes processos são mediados por várias proteínas, incluindo a mitofusina-2 (MFN2). Notavelmente, MFN2 é encontrado regulado negativamente no FGNA. Em paralelo, foi demonstrado que os microRNAs (miRNAs ou miRs) também desempenham um papel na patogénese do FGNA. Em particular, o miR-222-3p foi descrito como regulado positivamente no FGNA e é um inibidor pós-transcricional da MFN2. Neste trabalho, objetivamos avaliar o papel do miR-222-3p e MFN2 na modulação do metabolismo lipídico e do stress do RE num modelo animal de FGNA induzida por dieta. Os resultados mostraram que os scores de esteatose e NAS foram elevados em ratinhos alimentados com MCD+HFD, com ambos tendendo a diminuir após o tratamento com antagomir-222-3p. Os resultados mostraram ainda um claro comprometimento das enzimas do metabolismo lipídico, bem como dos mediadores de stress do RE, nos modelos animais. Os efeitos protetores do antagomir-222-3p no modelo experimental podem ser devidos ao resgate observado da expressão de mRNA de FATP5, CPT1 e FASN em animais NASH, bem como a inibição dos mediadores de stress de ER PERK e ATF6. A maioria desses efeitos protetores foi independente da MFN2 do hepatócito. No geral, nossos resultados destacam o papel crítico do antagomiR-222-3p na melhoria do FGNA, em particular no metabolismo lipídico e stress RE, para o qual pode constituir uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento do FGNA. |
|---|---|
| Autores principais: | Fernandes, Diogo Alexandre Espada |
| Assunto: | Endoplasmic reticulum stress Lipid metabolism MicroRNAs mitochondria Non-alcoholic fatty liver disease Mestrado integrado - 2022 |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O fígado gordo não alcoólico (FGNA) tem uma prevalência mundial de 25% e compreende uma gama de lesões hepáticas, desde a esteatose simples até a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), podendo evoluir para cirrose e, eventualmente, carcinoma hepatocelular (CHC). A lesão metabólica do fígado causada por lipotoxicidade geralmente surge de um estilo de vida inadequado, incluindo sedentarismo, dietas ricas em gordura e ingestão calórica excessiva. A acumulação excessiva de gordura, em conjunto com a geração de espécies reativas de oxigénio (ROS), leva ao stress mitocondrial e do retículo endoplasmático (RE), bem como inflamação e apoptose. As mitocôndrias são responsáveis por realizar a fosforilação oxidativa, β-oxidação lipídica, mas também são organelos muito dinâmicos, que respondem a estímulos externos com ciclos de eventos de fusão e fissão. Estes processos são mediados por várias proteínas, incluindo a mitofusina-2 (MFN2). Notavelmente, MFN2 é encontrado regulado negativamente no FGNA. Em paralelo, foi demonstrado que os microRNAs (miRNAs ou miRs) também desempenham um papel na patogénese do FGNA. Em particular, o miR-222-3p foi descrito como regulado positivamente no FGNA e é um inibidor pós-transcricional da MFN2. Neste trabalho, objetivamos avaliar o papel do miR-222-3p e MFN2 na modulação do metabolismo lipídico e do stress do RE num modelo animal de FGNA induzida por dieta. Os resultados mostraram que os scores de esteatose e NAS foram elevados em ratinhos alimentados com MCD+HFD, com ambos tendendo a diminuir após o tratamento com antagomir-222-3p. Os resultados mostraram ainda um claro comprometimento das enzimas do metabolismo lipídico, bem como dos mediadores de stress do RE, nos modelos animais. Os efeitos protetores do antagomir-222-3p no modelo experimental podem ser devidos ao resgate observado da expressão de mRNA de FATP5, CPT1 e FASN em animais NASH, bem como a inibição dos mediadores de stress de ER PERK e ATF6. A maioria desses efeitos protetores foi independente da MFN2 do hepatócito. No geral, nossos resultados destacam o papel crítico do antagomiR-222-3p na melhoria do FGNA, em particular no metabolismo lipídico e stress RE, para o qual pode constituir uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento do FGNA. |
|---|