Publicação

Boosting bioavailability: exploring hot-melt extrusion as an alternative manufacturing technology for poorly water-soluble drugs

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Recentemente, técnicas de high-throughput screening na descoberta de fármacos tem levado ao aumento de novas entidades químicas (NCEs) com baixa solubilidade em água, classificadas como Classe II/IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). Neste contexto, as estratégias de investigação e desenvolvimento (R&D) têm-se centrado na conversão do estado cristalino da substância ativa para o estado amorfo, seguida da respetiva dispersão e estabilização cinética numa matriz, através da formulação de Dispersões Sólidas Amorfas (ASDs). O desenvolvimento bem-sucedido de ASDs depende da manutenção da estabilidade destes sistemas, que pode ser comprometida por fenómenos de recristalização e/ou separação de fases. Considerando o elevado interesse em produzir ASDs termodinamicamente estáveis e com a maior fração de fármaco (DL) possível, estudos in silico são frequentemente realizados. Entre as várias técnicas de produção de ASDs, as mais implementadas a nível industrial são a Secagem por Aspersão (SD) e a Extrusão por Fusão a Quente (HME), responsáveis pela produção de cerca de 50% e 36% dos medicamentos administrados por via oral aprovados pela FDA entre 1985 e 2023, respetivamente. O processo de SD é relativamente rápido, envolvendo uma exposição térmica mínima, embora tipicamente exija uma segunda secagem para a remoção de solventes residuais. Além disso, as dispersões secas por pulverização (SDDs) são tipicamente compostas por partículas pequenas, porosas ou ocas, caracterizadas por baixa densidade e mau escoamento, requerendo tipicamente um processamento adicional por granulação a seco antes de etapas subsequentes de downstreaming (como, por exemplo, compressão direta em comprimidos). Em contraste, a tecnologia de HME, apesar de ser uma técnica isenta de solventes e, consequentemente, adequada para compostos com baixa solubilidade em solventes orgânicos, tem a sua aplicação limitada a substâncias ativas termorresistentes. Os filamentos extrudidos caracterizam-se por uma apresentar uma elevada densidade e, normalmente, requerem moagem para a obtenção de grânulos destinados às etapas subsequentes de downstreaming (como a produção de comprimidos por compressão direta). Contudo, devido à reduzida porosidade dos extrudidos e à natureza dúctil dos polímeros tipicamente utilizados, os grânulos de HME podem apresentar perfis de compressibilidade, tabletability e compactação (CTC) limitados, comprometendo simultaneamente o perfil de dissolução in vivo, o que pode resultar numa biodisponibilidade oral reduzida em comparação com comprimidos de SD-ASDs. De facto, apesar da extensa investigação em torno da HME, o potencial da tecnologia neste âmbito ainda não foi significativamente explorado. A primeira etapa deste estudo, (A) Formulation screening, teve como objetivo avaliar e comparar a viabilidade de cada tecnologia – HME e SD – na produção de ASDs com elevados DLs (50, 70 e 80%), utilizando como substância ativa modelo o Celecoxib e como polímero modelo PVP/VA 64. Em adição, este estudo pretendeu comparar o potencial de amorfização de ambas as tecnologias com as previsões teóricas obtidas a partir de estudos in silico, por meio da obtenção de um diagrama de fases de Flory-Huggins (FH) para o sistema estudado. A extrudabilidade dos sistemas foi igualmente investigada, avaliando o impacto da temperatura de extrusão (TS) na viabilidade do processo de HME e na qualidade dos extrudidos obtidos. Além disso, para o PVP/VA 64, foi analisada a extrusão seguindo a diretriz de implementação de uma TS 15 e 20 ºC acima da temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero, bem como o impacto da variação da velocidade de rotação dos parafusos do extrusor (100-130 rpm). A segunda fase do estudo, (B) Oral drug product development, teve como objetivo realizar um estudo comparativo entre os produtos obtidos através de cada tecnologia (HME e SD), com uma DL equivalente e condições de processo que resultassem em ASDs de elevada qualidade. Considerando as HME-ASDs, pretendeu-se estudar o impacto da implementação de duas cabeças de moagem distintas [moinho de martelo (HM) ou lâmina de facas (KM)], associadas a duas malhas de calibração (1,0 e 0,4 mm de diâmetro) nas características das partículas, identificando as diferenças em relação às SDDs. Relativamente às SD-ASDs, o objetivo foi avaliar o impacto do processamento das SDDs por granulação a seco, formulando os grânulos obtidos em uma mistura destinada à produção de comprimidos por compressão direta, tal como as HME-ASDs e SDDs. Deste modo, procurou-se investigar os perfis de CTC de cada material e avaliar os perfis de dissolução biorelevante in vitro, com o objetivo de simular a dissolução in vivo. Por fim, dada a complexidade, desperdício e o tempo tipicamente investido em R&D bem-sucedido de ASDs, a etapa final deste estudo - (C) Calorimetric studies (DSC) for screening in HME pharmaceutical development - centrou-se em estudar o potencial de utilizar a Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) como ferramenta de screening em pequena escala, desenvolvendo e otimizando um método que permitisse simular o processo de amorfização em HME e, subsequentemente, identificar a TS e DL adequados para a extrudabilidade e obtenção de ASDs. Para tal, a metodologia foi desenvolvida para a formulação com maior DL (80%), onde foi observada cristalinidade em (A), e para uma TS central (140 º C) face às estudadas anteriormente, comparando as entalpias obtidas nesta etapa (C) com as obtidas com os extrudidos moídos em (A). O efeito de variação de tempo de exposição térmica (5, 30 e 120 min, correspondente a 1x, 6x e 24x o tempo de residência (RT) típico dos materiais nos extrusores, respetivamente) e o impacto da variação da massa da amostra (25 e um decréscimo de um fator de 2.5, para 10 mg) foram estudados. Na etapa (A) do estudo, apesar de alguns desafios, a HME demonstrou ser uma tecnologia eficaz para a extrusão dos sistemas com os três DLs estudados (50, 70 e 80%). No entanto, os resultados de DSC e Difração de Raios-X (XRPD) indicaram que a técnica foi bem-sucedida na produção de ASDs de elevada qualidade apenas para o DL de 50% e TS 130 ºC. Nos restantes DLs foi observada cristalinidade residual, com TS mais elevadas resultando em menor cristalinidade, e/ou características inadequadas para downstreaming. Além disso, o aumento do RT dos materiais através de testes de extrusão em recirculação não demonstrou um impacto significativo na redução da cristalinidade. Em contraste, o SD demonstrou ser particularmente vantajoso para a produção de ASDs a DLs mais elevados, permitindo a obtenção de ASDs para os três DLs estudados. Uma vez que o diagrama de fases obtido nos estudos in silico indicou 60% como a DL máxima para a obtenção de ASDs termodinamicamente estáveis, e considerando que DLs acima desse valor são previstas como mais propensas à recristalização e/ou separação de fases, essa vantagem aparente do SD pode ser atribuída à rápida cinética do processo. Estudos de estabilidade acelerada devem ser realizados para estudar a estabilidade desses sistemas. Considerando PVP/VA puro, a extrusão não foi viável a TS Tg + 15°C ou 20°C, devido à viscosidade do material, e a variação da velocidade de rotação dos parafusos não demonstrou ter impacto significativo nas condições de processo ou na qualidade dos extrudidos. Na etapa (B) do estudo, demonstrou-se que as HME-ASDs apresentam propriedades mais desejadas para o downstream, caracterizadas por partículas maiores (60 < D50,3 < 120 μm), densidade aparente (BD) e batida (TD) superiores (0,49-0,56 g/cm3 e 0,68-0,73 g/cm3, respetivamente), juntamente com coeficientes de função de escoamento (FFC) mais elevados (>6), contribuindo para um melhor escoamento destes materiais em comparação com as SD-ASDs (D50,3≈ 1 μm; 0,27 g/cm3 e 0,42 g/cm3 de BD e TD, respetivamente, e FFC<2). Entre as HME-ASDs, o uso de malhas mais pequenas na moagem resultou em grânulos com menor D50,3, para ambas as cabeças de moagem, com a HM demonstrando produzir partículas mais pequenas do que a KM, para ambas as malhas. Os grânulos com maior (KM, 1.0 mm) e menor (HM 0.4 mm) tamanho demonstraram o melhor e pior escoamento, respetivamente. Relativamente aos perfis de CTC, todos os materiais, incluindo as SDDs granuladas, demonstraram perfis semelhantes, com pequenas diferenças nos perfis de tabletability. Ambas as ASD-SD (SDDs and SDDs granuladas) apresentaram valores de tensile strengh ligeiramente superiores aos produtos de ASD-HME, para os mesmos valores de pressão de compactação (CP), independentemente do impacto negativo da granulação a seco. Além disso, também demonstraram perfis de dissolução in vitro equivalentes (≈50,1-55,5 % CLX dissolvido; 218,0-241,2 μg/mL) sugerindo biodisponibilidade in vivo semelhante, e superiores a CLX cristalino (≈10.9% CLX dissolvido; 45,5 μg/mL). No entanto, o impacto do tamanho de partícula na dissolução é evidenciado, com as formulações de menor tamanho– SD-ASDs e HM (0.4 mm) - apresentando a melhor performance. Estes resultados evidenciaram o potencial da HME como alternativa ao SD para produzir ASDs de elevada qualidade, com propriedades mais desejáveis para downstreaming, particularmente em continuous tableting, enquanto demonstraram perfis de CTC e de dissolução semelhantes. Por fim, os estudos realizados em (C) demonstraram que variações na massa da amostra não tiveram impacto na cristalinidade, o aumento do tempo de exposição térmica no DSC reduziu significativamente as entalpias de fusão, sugerindo uma maior miscibilidade entre o fármaco e o polímero. Apesar de um erro preditivo relativamente baixo para as condições estudadas (4,6%), testes adicionais com diferentes temperaturas e DLs revelaram que o método desenvolvido foi ineficiente para prever o processo de amorfização em HME (erros preditivos entre 39,7-303,3 %).
Autores principais:	Lopes, Sara Marques Albuquerque
Assunto:	Amorphous solid dispersions Celecoxib Hot-melt extrusion Spray-drying Tableting Teses de mestrado - 2024
Ano:	2024
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso restrito
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Recentemente, técnicas de high-throughput screening na descoberta de fármacos tem levado ao aumento de novas entidades químicas (NCEs) com baixa solubilidade em água, classificadas como Classe II/IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). Neste contexto, as estratégias de investigação e desenvolvimento (R&D) têm-se centrado na conversão do estado cristalino da substância ativa para o estado amorfo, seguida da respetiva dispersão e estabilização cinética numa matriz, através da formulação de Dispersões Sólidas Amorfas (ASDs). O desenvolvimento bem-sucedido de ASDs depende da manutenção da estabilidade destes sistemas, que pode ser comprometida por fenómenos de recristalização e/ou separação de fases. Considerando o elevado interesse em produzir ASDs termodinamicamente estáveis e com a maior fração de fármaco (DL) possível, estudos in silico são frequentemente realizados. Entre as várias técnicas de produção de ASDs, as mais implementadas a nível industrial são a Secagem por Aspersão (SD) e a Extrusão por Fusão a Quente (HME), responsáveis pela produção de cerca de 50% e 36% dos medicamentos administrados por via oral aprovados pela FDA entre 1985 e 2023, respetivamente. O processo de SD é relativamente rápido, envolvendo uma exposição térmica mínima, embora tipicamente exija uma segunda secagem para a remoção de solventes residuais. Além disso, as dispersões secas por pulverização (SDDs) são tipicamente compostas por partículas pequenas, porosas ou ocas, caracterizadas por baixa densidade e mau escoamento, requerendo tipicamente um processamento adicional por granulação a seco antes de etapas subsequentes de downstreaming (como, por exemplo, compressão direta em comprimidos). Em contraste, a tecnologia de HME, apesar de ser uma técnica isenta de solventes e, consequentemente, adequada para compostos com baixa solubilidade em solventes orgânicos, tem a sua aplicação limitada a substâncias ativas termorresistentes. Os filamentos extrudidos caracterizam-se por uma apresentar uma elevada densidade e, normalmente, requerem moagem para a obtenção de grânulos destinados às etapas subsequentes de downstreaming (como a produção de comprimidos por compressão direta). Contudo, devido à reduzida porosidade dos extrudidos e à natureza dúctil dos polímeros tipicamente utilizados, os grânulos de HME podem apresentar perfis de compressibilidade, tabletability e compactação (CTC) limitados, comprometendo simultaneamente o perfil de dissolução in vivo, o que pode resultar numa biodisponibilidade oral reduzida em comparação com comprimidos de SD-ASDs. De facto, apesar da extensa investigação em torno da HME, o potencial da tecnologia neste âmbito ainda não foi significativamente explorado. A primeira etapa deste estudo, (A) Formulation screening, teve como objetivo avaliar e comparar a viabilidade de cada tecnologia – HME e SD – na produção de ASDs com elevados DLs (50, 70 e 80%), utilizando como substância ativa modelo o Celecoxib e como polímero modelo PVP/VA 64. Em adição, este estudo pretendeu comparar o potencial de amorfização de ambas as tecnologias com as previsões teóricas obtidas a partir de estudos in silico, por meio da obtenção de um diagrama de fases de Flory-Huggins (FH) para o sistema estudado. A extrudabilidade dos sistemas foi igualmente investigada, avaliando o impacto da temperatura de extrusão (TS) na viabilidade do processo de HME e na qualidade dos extrudidos obtidos. Além disso, para o PVP/VA 64, foi analisada a extrusão seguindo a diretriz de implementação de uma TS 15 e 20 ºC acima da temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero, bem como o impacto da variação da velocidade de rotação dos parafusos do extrusor (100-130 rpm). A segunda fase do estudo, (B) Oral drug product development, teve como objetivo realizar um estudo comparativo entre os produtos obtidos através de cada tecnologia (HME e SD), com uma DL equivalente e condições de processo que resultassem em ASDs de elevada qualidade. Considerando as HME-ASDs, pretendeu-se estudar o impacto da implementação de duas cabeças de moagem distintas [moinho de martelo (HM) ou lâmina de facas (KM)], associadas a duas malhas de calibração (1,0 e 0,4 mm de diâmetro) nas características das partículas, identificando as diferenças em relação às SDDs. Relativamente às SD-ASDs, o objetivo foi avaliar o impacto do processamento das SDDs por granulação a seco, formulando os grânulos obtidos em uma mistura destinada à produção de comprimidos por compressão direta, tal como as HME-ASDs e SDDs. Deste modo, procurou-se investigar os perfis de CTC de cada material e avaliar os perfis de dissolução biorelevante in vitro, com o objetivo de simular a dissolução in vivo. Por fim, dada a complexidade, desperdício e o tempo tipicamente investido em R&D bem-sucedido de ASDs, a etapa final deste estudo - (C) Calorimetric studies (DSC) for screening in HME pharmaceutical development - centrou-se em estudar o potencial de utilizar a Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) como ferramenta de screening em pequena escala, desenvolvendo e otimizando um método que permitisse simular o processo de amorfização em HME e, subsequentemente, identificar a TS e DL adequados para a extrudabilidade e obtenção de ASDs. Para tal, a metodologia foi desenvolvida para a formulação com maior DL (80%), onde foi observada cristalinidade em (A), e para uma TS central (140 º C) face às estudadas anteriormente, comparando as entalpias obtidas nesta etapa (C) com as obtidas com os extrudidos moídos em (A). O efeito de variação de tempo de exposição térmica (5, 30 e 120 min, correspondente a 1x, 6x e 24x o tempo de residência (RT) típico dos materiais nos extrusores, respetivamente) e o impacto da variação da massa da amostra (25 e um decréscimo de um fator de 2.5, para 10 mg) foram estudados. Na etapa (A) do estudo, apesar de alguns desafios, a HME demonstrou ser uma tecnologia eficaz para a extrusão dos sistemas com os três DLs estudados (50, 70 e 80%). No entanto, os resultados de DSC e Difração de Raios-X (XRPD) indicaram que a técnica foi bem-sucedida na produção de ASDs de elevada qualidade apenas para o DL de 50% e TS 130 ºC. Nos restantes DLs foi observada cristalinidade residual, com TS mais elevadas resultando em menor cristalinidade, e/ou características inadequadas para downstreaming. Além disso, o aumento do RT dos materiais através de testes de extrusão em recirculação não demonstrou um impacto significativo na redução da cristalinidade. Em contraste, o SD demonstrou ser particularmente vantajoso para a produção de ASDs a DLs mais elevados, permitindo a obtenção de ASDs para os três DLs estudados. Uma vez que o diagrama de fases obtido nos estudos in silico indicou 60% como a DL máxima para a obtenção de ASDs termodinamicamente estáveis, e considerando que DLs acima desse valor são previstas como mais propensas à recristalização e/ou separação de fases, essa vantagem aparente do SD pode ser atribuída à rápida cinética do processo. Estudos de estabilidade acelerada devem ser realizados para estudar a estabilidade desses sistemas. Considerando PVP/VA puro, a extrusão não foi viável a TS Tg + 15°C ou 20°C, devido à viscosidade do material, e a variação da velocidade de rotação dos parafusos não demonstrou ter impacto significativo nas condições de processo ou na qualidade dos extrudidos. Na etapa (B) do estudo, demonstrou-se que as HME-ASDs apresentam propriedades mais desejadas para o downstream, caracterizadas por partículas maiores (60 < D50,3 < 120 μm), densidade aparente (BD) e batida (TD) superiores (0,49-0,56 g/cm3 e 0,68-0,73 g/cm3, respetivamente), juntamente com coeficientes de função de escoamento (FFC) mais elevados (>6), contribuindo para um melhor escoamento destes materiais em comparação com as SD-ASDs (D50,3≈ 1 μm; 0,27 g/cm3 e 0,42 g/cm3 de BD e TD, respetivamente, e FFC<2). Entre as HME-ASDs, o uso de malhas mais pequenas na moagem resultou em grânulos com menor D50,3, para ambas as cabeças de moagem, com a HM demonstrando produzir partículas mais pequenas do que a KM, para ambas as malhas. Os grânulos com maior (KM, 1.0 mm) e menor (HM 0.4 mm) tamanho demonstraram o melhor e pior escoamento, respetivamente. Relativamente aos perfis de CTC, todos os materiais, incluindo as SDDs granuladas, demonstraram perfis semelhantes, com pequenas diferenças nos perfis de tabletability. Ambas as ASD-SD (SDDs and SDDs granuladas) apresentaram valores de tensile strengh ligeiramente superiores aos produtos de ASD-HME, para os mesmos valores de pressão de compactação (CP), independentemente do impacto negativo da granulação a seco. Além disso, também demonstraram perfis de dissolução in vitro equivalentes (≈50,1-55,5 % CLX dissolvido; 218,0-241,2 μg/mL) sugerindo biodisponibilidade in vivo semelhante, e superiores a CLX cristalino (≈10.9% CLX dissolvido; 45,5 μg/mL). No entanto, o impacto do tamanho de partícula na dissolução é evidenciado, com as formulações de menor tamanho– SD-ASDs e HM (0.4 mm) - apresentando a melhor performance. Estes resultados evidenciaram o potencial da HME como alternativa ao SD para produzir ASDs de elevada qualidade, com propriedades mais desejáveis para downstreaming, particularmente em continuous tableting, enquanto demonstraram perfis de CTC e de dissolução semelhantes. Por fim, os estudos realizados em (C) demonstraram que variações na massa da amostra não tiveram impacto na cristalinidade, o aumento do tempo de exposição térmica no DSC reduziu significativamente as entalpias de fusão, sugerindo uma maior miscibilidade entre o fármaco e o polímero. Apesar de um erro preditivo relativamente baixo para as condições estudadas (4,6%), testes adicionais com diferentes temperaturas e DLs revelaram que o método desenvolvido foi ineficiente para prever o processo de amorfização em HME (erros preditivos entre 39,7-303,3 %).