Publicação
Análise da função de Delta4 na regulação da angiogénese embrionária e neo-angiogénese tumoral
| Resumo: | O correcto desenvolvimento dos embriões de metazoários segmentados depende do desenvolvimento de um sistema vascular sanguíneo, um processo regulado a vários níveis. Este passo do desenvolvimento embrionário passa por vários eventos morfogenéticos, que resultam na conversão funcional de células progenitoras, responsivas a factores pró-angiogénicos, em redes complexas de vasos sanguíneos, que cobrem todo o organismo e acompanham o crescimento do embrião. O desenvolvimento do sistema vascular é um processo dinâmico, em que as células endoteliais integram continuamente sinais de expansão e amadurecimento da rede vascular. A presença de sinais conflituosos resulta num sistema altamente dinâmico, que responde rapidamente às necessidades mas que não se expande desnecessariamente. Existem várias vias de sinalização que estão envolvidas na regulação da remodelação do sistema vascular embrionário. Neste trabalho avaliou-se a importância de Dll4, um ligando da via de sinalização Notch, neste papel. Produziram-se linhas de ratinhos transgénicos com sobre-expressão condicional de dll4, que revelaram um papel importante deste gene na determinação da identidade endotelial arterial e na indução de quiescência e maturação do sistema vascular. Neste sentido, Dll4 reduz o perfil migratório das células endoteliais, inibe a formação de novas ramificações vasculares, estimula o recrutamento de células de músculo liso, aumenta a produção de matriz extracelular, aumenta a adesão celular homotípica e reduz a proliferação endotelial. Este papel é conseguido, pelo menos parcialmente, por Dll4, através da via Notch, actuar de forma negativa sobre o funcionamento de vias pró-angiogénicas, como a via VEGF e Wnt. A análise da função de Dll4 no desenvolvimento da vasculatura tumoral confirmou o papel anti-angiogénico deste gene. Os resultados revelaram que o bloqueio do funcionamento deste gene resulta numa vasculatura hiper-ramificada, mas hipo-perfundida, que não suporta o crescimento tumoral. Este facto sustenta a hipótese do controlo do funcionamento de Dll4 apresentar potencial terapêutico na luta contra o cancro. |
|---|---|
| Autores principais: | Trindade, Alexandre José Neto |
| Assunto: | Dll4 Transgénese Desenvolvimento vascular Angiogénese Tumores Notch Microarrays Transgenics Vascular development Microarrays Tumors Angiogenesis |
| Ano: | 2008 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O correcto desenvolvimento dos embriões de metazoários segmentados depende do desenvolvimento de um sistema vascular sanguíneo, um processo regulado a vários níveis. Este passo do desenvolvimento embrionário passa por vários eventos morfogenéticos, que resultam na conversão funcional de células progenitoras, responsivas a factores pró-angiogénicos, em redes complexas de vasos sanguíneos, que cobrem todo o organismo e acompanham o crescimento do embrião. O desenvolvimento do sistema vascular é um processo dinâmico, em que as células endoteliais integram continuamente sinais de expansão e amadurecimento da rede vascular. A presença de sinais conflituosos resulta num sistema altamente dinâmico, que responde rapidamente às necessidades mas que não se expande desnecessariamente. Existem várias vias de sinalização que estão envolvidas na regulação da remodelação do sistema vascular embrionário. Neste trabalho avaliou-se a importância de Dll4, um ligando da via de sinalização Notch, neste papel. Produziram-se linhas de ratinhos transgénicos com sobre-expressão condicional de dll4, que revelaram um papel importante deste gene na determinação da identidade endotelial arterial e na indução de quiescência e maturação do sistema vascular. Neste sentido, Dll4 reduz o perfil migratório das células endoteliais, inibe a formação de novas ramificações vasculares, estimula o recrutamento de células de músculo liso, aumenta a produção de matriz extracelular, aumenta a adesão celular homotípica e reduz a proliferação endotelial. Este papel é conseguido, pelo menos parcialmente, por Dll4, através da via Notch, actuar de forma negativa sobre o funcionamento de vias pró-angiogénicas, como a via VEGF e Wnt. A análise da função de Dll4 no desenvolvimento da vasculatura tumoral confirmou o papel anti-angiogénico deste gene. Os resultados revelaram que o bloqueio do funcionamento deste gene resulta numa vasculatura hiper-ramificada, mas hipo-perfundida, que não suporta o crescimento tumoral. Este facto sustenta a hipótese do controlo do funcionamento de Dll4 apresentar potencial terapêutico na luta contra o cancro. |
|---|