Publicação
Selective cancer therapies : targeting TRP channels in glioblastoma and prostate cancer
| Resumo: | Dois produtos naturais, capsaicina e piperlongumina (PL), foram explorados como potenciais fármacos para tratamento do cancro da próstata e gliomas, respectivamente, aproveitando a sua modulação de diferentes canais da família TRP. Utilizando dados genómicos e histológicos, mostramos que as mudanças na expressão do canal TRP desempenham um papel crucial na progressão do cancro e, portanto, oferecem uma nova estratégia para tratamento seletivo de cancro. Na primeira parte desta tese, reportamos a concepção, síntese, estabilidade química e avaliação biológica de conjugados produto natural-fármaco para o tratamento de cancros da próstata que sobre-expressam o canal iónico vaniloide 1 de potencial transitório (sigla inglês: TRPV1). Por análise bioinformática e de cortes histológicos, validámos a relevância do canal TRPV1 como alvo terapêutico em grupos específicos de pacientes com cancro da próstata. Como prova de conceito, mostramos a eficácia moderada de diferentes conjugados químicos em modelos in vitro de cancro da próstata. Além disso, descobrimos acidentalmente que uma combinação estequiométrica de um agonista do canal TRPV1 com um fármaco citotóxico pequeno e carregado positivamente pode originar novas linhas de investigação para a obtenção de fármacos personalizados para o tratamento de cancro da próstata. Na segunda parte desta tese, divulgamos a ligação da PL a um sítio de ligação alostérico no canal TRPV2 e as suas implicações na actividade anticancerígena da PL contra o glioblastoma (GBM), em que o hTRPV2 está sobre-expresso. Ao gerar células de GBM sem expressão de hTRV2, utilizando a tecnologia de knockdown CRISPRi, descobrimos que a regulação negativa de hTRPV2 reduz a sensibilidade das células à PL e diminui a produção de espécies reativas de oxigénio. Ao analisar amostras de pacientes com GBM, associámos a sobre-expressão de hTRPV2 com o grau tumoral, progressão da doença e mau prognóstico. Finalmente, formulando a PL para uma administração local e modificada, obtivemos remissão tumoral em um modelo murino de GBM ortotópico. A estratégia multidisciplinar explorada neste trabalho para o desenvolvimento de novas terapias para cancro resultou em várias descobertas relevantes. Com base em simulações computacionais, validámos a exploração de canais iónicos TRP para modulação seletiva de cancro, utilizando conjugados de pequenas moléculas e formulações para libertação modificada de agentes bioativos. Estas descobertas irão impulsionar novas investigações na área, incluindo o desenvolvimento de agentes terapêuticos para esta importante, mas negligenciada classe de alvos terapêuticos. |
|---|---|
| Autores principais: | Baker, Charlotte Louise |
| Assunto: | TRPV1 TRPV2 Capsaicin Piperlongumine Cancer Teses de doutoramento - 2019 |
| Ano: | 2019 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | Dois produtos naturais, capsaicina e piperlongumina (PL), foram explorados como potenciais fármacos para tratamento do cancro da próstata e gliomas, respectivamente, aproveitando a sua modulação de diferentes canais da família TRP. Utilizando dados genómicos e histológicos, mostramos que as mudanças na expressão do canal TRP desempenham um papel crucial na progressão do cancro e, portanto, oferecem uma nova estratégia para tratamento seletivo de cancro. Na primeira parte desta tese, reportamos a concepção, síntese, estabilidade química e avaliação biológica de conjugados produto natural-fármaco para o tratamento de cancros da próstata que sobre-expressam o canal iónico vaniloide 1 de potencial transitório (sigla inglês: TRPV1). Por análise bioinformática e de cortes histológicos, validámos a relevância do canal TRPV1 como alvo terapêutico em grupos específicos de pacientes com cancro da próstata. Como prova de conceito, mostramos a eficácia moderada de diferentes conjugados químicos em modelos in vitro de cancro da próstata. Além disso, descobrimos acidentalmente que uma combinação estequiométrica de um agonista do canal TRPV1 com um fármaco citotóxico pequeno e carregado positivamente pode originar novas linhas de investigação para a obtenção de fármacos personalizados para o tratamento de cancro da próstata. Na segunda parte desta tese, divulgamos a ligação da PL a um sítio de ligação alostérico no canal TRPV2 e as suas implicações na actividade anticancerígena da PL contra o glioblastoma (GBM), em que o hTRPV2 está sobre-expresso. Ao gerar células de GBM sem expressão de hTRV2, utilizando a tecnologia de knockdown CRISPRi, descobrimos que a regulação negativa de hTRPV2 reduz a sensibilidade das células à PL e diminui a produção de espécies reativas de oxigénio. Ao analisar amostras de pacientes com GBM, associámos a sobre-expressão de hTRPV2 com o grau tumoral, progressão da doença e mau prognóstico. Finalmente, formulando a PL para uma administração local e modificada, obtivemos remissão tumoral em um modelo murino de GBM ortotópico. A estratégia multidisciplinar explorada neste trabalho para o desenvolvimento de novas terapias para cancro resultou em várias descobertas relevantes. Com base em simulações computacionais, validámos a exploração de canais iónicos TRP para modulação seletiva de cancro, utilizando conjugados de pequenas moléculas e formulações para libertação modificada de agentes bioativos. Estas descobertas irão impulsionar novas investigações na área, incluindo o desenvolvimento de agentes terapêuticos para esta importante, mas negligenciada classe de alvos terapêuticos. |
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