Publicação

NTRK gene fusions, Entrectinib and Larotrectinib : a narrative review of clinical evidence

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Os genes de cinases de recetores de tirosina neurotróficos (NTRK) (NTRK1, NTRK2 e NTRK3) constituem uma família de genes expressos durante o desenvolvimento embrionário e em certos tecidos no adulto, entre eles músculo liso, nervos, pele e testículos. Estes revelam-se particularmente importantes na regulação do desenvolvimento, diferenciação e sobrevivência das células neuronais, assim como no desenvolvimento de sinapses e na plasticidade neuronal. No entanto, estes genes têm também potencial oncogénico, podendo atingi-lo de diversas formas, entre as quais se encontram as fusões de gene NTRK. Estas resultam da fusão de um gene NTRK com um outro gene, o que leva à transcrição de uma proteína mutante constitucionalmente ativa e, como tal, oncogénica. Quando se avalia a sua prevalência em diversos tipos de tumores, podem-se encontrar dois grupos: o primeiro consiste em tumores raros, mas nos quais estes oncogenes são comuns, enquanto o segundo consiste em tumores mais comuns, mas com uma prevalência muito reduzida. Relativamente ao impacto que estas fusões têm a nível tumoral, quer em termos de características como de prognóstico, este ainda se encontra a ser estudado. Por este facto, associado à recente aprovação dos inibidores TRK larotrectinib e entrectinib pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency EMA, julgou-se necessário realizar uma revisão da mais recente literatura quanto ao diagnóstico e características clínicas dos tumores positivos para fusões de gene NTRK (NTRK-fp), assim como da eficácia e segurança dos fármacos acima mencionados. Para este efeito, foi realizada uma pesquisa na plataforma Pubmed por artigos publicados desde janeiro de 2017 até dezembro de 2022 e escritos em inglês, espanhol ou português, com recurso ao conjunto de termos “(NTRK Fusion AND Prognosis AND Overall Survival) OR Entrectinib OR Larotrectinib NOT Paediatric.”. Outros artigos foram ainda adicionados com base em Citation Chaining Search. Adicionalmente, os estudos tinham que incluir informação clínica sobre fusões de gene NTRK com impacto no diagnóstico, características clínicas ou demográficas, tratamento ou prognóstico, tal como sobre a eficácia, segurança ou mecanismos de resistência do entrectinib ou do larotrectinib. Foram ainda excluídos artigos que não cumprissem as condições anteriores, que fossem investigações em casos pediátricos, animais ou in vitro, que não fossem de livre acesso ou de acesso disponibilizado pelas credenciais da FMUL, repetidos, que fossem relatos de casos, séries de casos ou que estivessem no formato de comentário, correções ou outros estilos semelhantes. Com isto, obteve-se um total de 103 artigos para serem analisados. Começando pelo diagnóstico, encontram-se descritos cinco possíveis métodos para a diagnóstico de tumores NTRK-fp: Hibridização fluorescente in situ (FISH), Imunohistoquímica (IHC), Reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), sequenciação de próxima geração de ácido desoxirribonucleico (DNA-NGS) e de ácido ribonucleico (RNA-NGS). A técnica de FISH requere poucas amostras para análise e produz resultados rapidamente, mas existe a possibilidade de resultados positivos não corresponderem à expressão de uma proteína funcionante, para além de não ser possível avaliar outros biomarcadores e serem necessários vários conjuntos para analisar os três genes da família NTRK, resultando num aumento do custo. O RT-PCR apresenta vantagens e desvantagens semelhantes, com a mais-valia de ser necessário apenas uma análise para avaliar os três genes. Já a IHC associa as vantagens logísticas anteriores com a de detetar proteínas funcionantes, mas com a desvantagem de não poder ser usado em tecidos que expressam fisiologicamente proteínas recetoras cinases de tropomiosina (TRK) e de não avaliar outros biomarcadores concomitantemente. Por fim, as técnicas de NGS têm a vantagem de poder avaliar outros biomarcadores e de detetar fusões com parceiros de fusão desconhecidos, com a RNA-NGS tendo a vantagem adicional de detetar mutações in-frame e de ter maior sensibilidade. No entanto, são técnicas mais caras comparadas com as restantes e com maior tempo de espera pelos resultados. Tendo isto em consideração, os consensos mais recentes recomendam o uso de FISH ou RT-PCR para o diagnóstico de tumores nos quais as fusões de gene NTRK sejam comuns, enquanto o rastreio destas fusões em tumores nos quais estas sejam mais raros devem ser avaliados, idealmente, com IHC e uma técnica de NGS. A influência que as fusões de genes NTRK exercem a nível tumoral foram abordadas em dois formatos de estudo diferentes. Por um lado, “estudos em cesto”, no qual diversos tumores de origens histológicas diferentes são estudados em conjunto, tendo em comum um biomarcador em concreto. Nos estudos avaliados, pôde-se concluir que, tal como referido anteriormente, estas fusões têm uma menor prevalência em tumores mais prevalentes na população em geral, parecendo ser ligeiramente mais prevalentes em pessoas com ascendência do Sul ou Leste asiático. Relativamente a características clínicas, a presença destas fusões e de outros drivers oncogénicos é, na maioria dos casos, mutuamente exclusiva. Por fim, o fator prognóstico das fusões de gene NTRK ainda não está estabelecido, mas parece haver um consenso na literatura que, isoladamente, a sua presença corresponde a um fator prognóstico não positivo. Por outro lado, temos estudos com foco em apenas um tipo de tumor. Destes estudos destacam-se alguns achados, tais como os cancros da mama NTRK-fp serem geralmente classificados como triplo negativos (o que vai de acordo à exclusividade mútua com outras mutações oncogénicas), os tumores do sistema nervoso central não seguirem a mutualidade exclusiva previamente descrita e os cancros da tiroide NTRK-fp parecerem estar associados a uma morfologia multinodular e a um maior envolvimento linfovascular. Outros tumores avaliados, mas que não mostraram achados relevantes, incluem colangiocarcinomas, melanomas, tumores neuroendócrinos e tumores pulmonares, esofágicos e gástricos. No entanto, ao contrário dos restantes, tumores colorretais NTRK-fp parecem ter características que os distinguem dos que não têm estas fusões. Mais especificamente, tumores colorretais NTRK-fp parecem pertencer a um subgrupo de tumores do cólon direito caracterizado por aparecer em idades mais avançadas, ter um nível de carga mutacional tumoral (TMB) e de instabilidade de microssatélite (MSI) elevados e de terem um pior prognóstico quando comparados com tumores sem fusões de gene NTRK. Já quanto aos fármacos, reviu-se a evidência sobre o entrectinib, um inibidor de NTRK, ROS1 e cinase de linfoma anaplásico (ALK), e o larotrectinib, um inibidor específico de NTRK. Estes apresentam algumas semelhanças entre eles. Por um lado, ambos são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 e pouco excretados na urina, sendo recomendado o ajuste da dose administrada quando dado em conjunto com inibidores ou indutores deste citocromo. Por outro lado, ambos apresentam ação a nível do sistema nervoso central (CNS). Adicionalmente, apresentam sintomas adversos semelhantes, tais como alterações do trânsito gastrointestinal, fadiga, aumento das transaminases, ganho de peso, tonturas, entre outros, para além de quadros álgicos em situações de abstinência. Ambos apresentam um bom perfil de eficácia, com o entrectinib atingindo taxas de resposta geral (ORR) acima de 50% e o larotrectinib rondando os 75%. Adicionalmente, ambos os fármacos parecem ter um impacto positivo na qualidade de vida dos doentes. Quando comparados indiretamente entre si, com recurso a amostras distintas, o larotrectinib pareceu ser superior em termos de eficácia e segurança ao entrectinib, quer no curto prazo, quer em projeções a longo prazo. No entanto, este tema deve ser estudado mais aprofundadamente, de preferência com recurso a estudos comparativos, de forma a concluir definitivamente qual dos fármacos é mais benéfico. Em conclusão, esta revisão realça a evidência mais recente sobre fusões de gene NTRK e dos fármacos atualmente aprovados para o tratamento de tumores NTRK-fp: entrectinib e larotrectinib. Mais ainda, os pouco estudos existentes sobre esta temática e as amostras de tamanho reduzido inerentes ao estudo de condições raras, que dificultam a aprovação de fármacos para o tratamento de ditas condições, justificam a realização de estudos adicionais sobre o fator prognóstico destas proteínas de fusão e da segurança e eficácia destes fármacos, especialmente entre si.
Autores principais:	Patrício, João Pedro Vilar Miguel
Assunto:	Fusões de gene NTRK Entrectinib Larotrectinib Prognóstico Eficácia Oncobiologia
Ano:	2023
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso restrito
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Os genes de cinases de recetores de tirosina neurotróficos (NTRK) (NTRK1, NTRK2 e NTRK3) constituem uma família de genes expressos durante o desenvolvimento embrionário e em certos tecidos no adulto, entre eles músculo liso, nervos, pele e testículos. Estes revelam-se particularmente importantes na regulação do desenvolvimento, diferenciação e sobrevivência das células neuronais, assim como no desenvolvimento de sinapses e na plasticidade neuronal. No entanto, estes genes têm também potencial oncogénico, podendo atingi-lo de diversas formas, entre as quais se encontram as fusões de gene NTRK. Estas resultam da fusão de um gene NTRK com um outro gene, o que leva à transcrição de uma proteína mutante constitucionalmente ativa e, como tal, oncogénica. Quando se avalia a sua prevalência em diversos tipos de tumores, podem-se encontrar dois grupos: o primeiro consiste em tumores raros, mas nos quais estes oncogenes são comuns, enquanto o segundo consiste em tumores mais comuns, mas com uma prevalência muito reduzida. Relativamente ao impacto que estas fusões têm a nível tumoral, quer em termos de características como de prognóstico, este ainda se encontra a ser estudado. Por este facto, associado à recente aprovação dos inibidores TRK larotrectinib e entrectinib pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency EMA, julgou-se necessário realizar uma revisão da mais recente literatura quanto ao diagnóstico e características clínicas dos tumores positivos para fusões de gene NTRK (NTRK-fp), assim como da eficácia e segurança dos fármacos acima mencionados. Para este efeito, foi realizada uma pesquisa na plataforma Pubmed por artigos publicados desde janeiro de 2017 até dezembro de 2022 e escritos em inglês, espanhol ou português, com recurso ao conjunto de termos “(NTRK Fusion AND Prognosis AND Overall Survival) OR Entrectinib OR Larotrectinib NOT Paediatric.”. Outros artigos foram ainda adicionados com base em Citation Chaining Search. Adicionalmente, os estudos tinham que incluir informação clínica sobre fusões de gene NTRK com impacto no diagnóstico, características clínicas ou demográficas, tratamento ou prognóstico, tal como sobre a eficácia, segurança ou mecanismos de resistência do entrectinib ou do larotrectinib. Foram ainda excluídos artigos que não cumprissem as condições anteriores, que fossem investigações em casos pediátricos, animais ou in vitro, que não fossem de livre acesso ou de acesso disponibilizado pelas credenciais da FMUL, repetidos, que fossem relatos de casos, séries de casos ou que estivessem no formato de comentário, correções ou outros estilos semelhantes. Com isto, obteve-se um total de 103 artigos para serem analisados. Começando pelo diagnóstico, encontram-se descritos cinco possíveis métodos para a diagnóstico de tumores NTRK-fp: Hibridização fluorescente in situ (FISH), Imunohistoquímica (IHC), Reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), sequenciação de próxima geração de ácido desoxirribonucleico (DNA-NGS) e de ácido ribonucleico (RNA-NGS). A técnica de FISH requere poucas amostras para análise e produz resultados rapidamente, mas existe a possibilidade de resultados positivos não corresponderem à expressão de uma proteína funcionante, para além de não ser possível avaliar outros biomarcadores e serem necessários vários conjuntos para analisar os três genes da família NTRK, resultando num aumento do custo. O RT-PCR apresenta vantagens e desvantagens semelhantes, com a mais-valia de ser necessário apenas uma análise para avaliar os três genes. Já a IHC associa as vantagens logísticas anteriores com a de detetar proteínas funcionantes, mas com a desvantagem de não poder ser usado em tecidos que expressam fisiologicamente proteínas recetoras cinases de tropomiosina (TRK) e de não avaliar outros biomarcadores concomitantemente. Por fim, as técnicas de NGS têm a vantagem de poder avaliar outros biomarcadores e de detetar fusões com parceiros de fusão desconhecidos, com a RNA-NGS tendo a vantagem adicional de detetar mutações in-frame e de ter maior sensibilidade. No entanto, são técnicas mais caras comparadas com as restantes e com maior tempo de espera pelos resultados. Tendo isto em consideração, os consensos mais recentes recomendam o uso de FISH ou RT-PCR para o diagnóstico de tumores nos quais as fusões de gene NTRK sejam comuns, enquanto o rastreio destas fusões em tumores nos quais estas sejam mais raros devem ser avaliados, idealmente, com IHC e uma técnica de NGS. A influência que as fusões de genes NTRK exercem a nível tumoral foram abordadas em dois formatos de estudo diferentes. Por um lado, “estudos em cesto”, no qual diversos tumores de origens histológicas diferentes são estudados em conjunto, tendo em comum um biomarcador em concreto. Nos estudos avaliados, pôde-se concluir que, tal como referido anteriormente, estas fusões têm uma menor prevalência em tumores mais prevalentes na população em geral, parecendo ser ligeiramente mais prevalentes em pessoas com ascendência do Sul ou Leste asiático. Relativamente a características clínicas, a presença destas fusões e de outros drivers oncogénicos é, na maioria dos casos, mutuamente exclusiva. Por fim, o fator prognóstico das fusões de gene NTRK ainda não está estabelecido, mas parece haver um consenso na literatura que, isoladamente, a sua presença corresponde a um fator prognóstico não positivo. Por outro lado, temos estudos com foco em apenas um tipo de tumor. Destes estudos destacam-se alguns achados, tais como os cancros da mama NTRK-fp serem geralmente classificados como triplo negativos (o que vai de acordo à exclusividade mútua com outras mutações oncogénicas), os tumores do sistema nervoso central não seguirem a mutualidade exclusiva previamente descrita e os cancros da tiroide NTRK-fp parecerem estar associados a uma morfologia multinodular e a um maior envolvimento linfovascular. Outros tumores avaliados, mas que não mostraram achados relevantes, incluem colangiocarcinomas, melanomas, tumores neuroendócrinos e tumores pulmonares, esofágicos e gástricos. No entanto, ao contrário dos restantes, tumores colorretais NTRK-fp parecem ter características que os distinguem dos que não têm estas fusões. Mais especificamente, tumores colorretais NTRK-fp parecem pertencer a um subgrupo de tumores do cólon direito caracterizado por aparecer em idades mais avançadas, ter um nível de carga mutacional tumoral (TMB) e de instabilidade de microssatélite (MSI) elevados e de terem um pior prognóstico quando comparados com tumores sem fusões de gene NTRK. Já quanto aos fármacos, reviu-se a evidência sobre o entrectinib, um inibidor de NTRK, ROS1 e cinase de linfoma anaplásico (ALK), e o larotrectinib, um inibidor específico de NTRK. Estes apresentam algumas semelhanças entre eles. Por um lado, ambos são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 e pouco excretados na urina, sendo recomendado o ajuste da dose administrada quando dado em conjunto com inibidores ou indutores deste citocromo. Por outro lado, ambos apresentam ação a nível do sistema nervoso central (CNS). Adicionalmente, apresentam sintomas adversos semelhantes, tais como alterações do trânsito gastrointestinal, fadiga, aumento das transaminases, ganho de peso, tonturas, entre outros, para além de quadros álgicos em situações de abstinência. Ambos apresentam um bom perfil de eficácia, com o entrectinib atingindo taxas de resposta geral (ORR) acima de 50% e o larotrectinib rondando os 75%. Adicionalmente, ambos os fármacos parecem ter um impacto positivo na qualidade de vida dos doentes. Quando comparados indiretamente entre si, com recurso a amostras distintas, o larotrectinib pareceu ser superior em termos de eficácia e segurança ao entrectinib, quer no curto prazo, quer em projeções a longo prazo. No entanto, este tema deve ser estudado mais aprofundadamente, de preferência com recurso a estudos comparativos, de forma a concluir definitivamente qual dos fármacos é mais benéfico. Em conclusão, esta revisão realça a evidência mais recente sobre fusões de gene NTRK e dos fármacos atualmente aprovados para o tratamento de tumores NTRK-fp: entrectinib e larotrectinib. Mais ainda, os pouco estudos existentes sobre esta temática e as amostras de tamanho reduzido inerentes ao estudo de condições raras, que dificultam a aprovação de fármacos para o tratamento de ditas condições, justificam a realização de estudos adicionais sobre o fator prognóstico destas proteínas de fusão e da segurança e eficácia destes fármacos, especialmente entre si.