Publicação
Potencial benefício da utilização de terapia genética com vetores de expressão que codificam para o CYP46A1 na correção do fenótipo hepático na doença de NPC
| Resumo: | A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença rara, crónica, progressiva e neurodegenerativa que é caraterizada por um defeito no transporte de vários glicolípidos e do colesterol livre, originando a acumulação destes nos lisossomas de vários tecidos, como o fígado e o encéfalo. Embora a neurodegeneração seja a maior causa de mortalidade nos doentes NPC, estes apresentam uma predisposição para desenvolver um fenótipo metabólico alterado que se torna mais evidente durante a progressão da doença. A hepatomegalia é uma das manifestações mais comuns e geralmente precede o envolvimento neurológico da doença. O enzima 24-hidroxilase do colesterol (CYP46A1) catalisa a hidroxilação do colesterol encefálico a 24(S)-hidroxiesterol e apresenta um padrão de expressão específico no Sistema Nervoso Central, constituindo a principal via de eliminação do colesterol do encéfalo. Com base em resultados preliminares do nosso grupo de trabalho, formulámos a hipótese de que o CYP46A1 poderia ser um potencial alvo terapêutico na doença de NPC. Desta forma, e tendo em consideração o facto de existirem opções terapêuticas muito limitadas para esta doença, o objetivo principal desta tese foi determinar o efeito da expressão ectópica do CYP46A1 no fenótipo hepático de murganhos Npc1tm(I1061T), focando no metabolismo não apenas do colesterol, mas também dos ácidos gordos e dos triglicéridos. Os nossos resultados mostram que o CYP46A1 pode ter papel benéfico na melhoria do fenótipo hepático característico da doença de NPC, uma vez que reduz a hepatomegalia e o aumento nos níveis séricos de alanina aminotransferase de murganhos NPC1. No entanto a expressão ectópica de CYP46A1 induz um aumento nos níveis de colesterol total, relativamente aos encontrados no fígado de murganhos Npc1tm(I1061T), não afectando os níveis de ácidos gordos e triglicéridos. A análise dos níveis de mRNA de genes envolvidos no metabolismo lipídico, revelou pela primeira vez diferenças significativas no padrão de expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico no fígado de murganhos machos e fêmeas NPC, bem como no efeito da expressão do CYP46A1. No seu conjunto, os nossos resultados sugerem que o efeito off-target da expressão do CYP46A1 influencia, de facto, a função hepática, e que poderá ter um papel benéfico no fenótipo hepático da doença de NPC. |
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| Autores principais: | Gomes, Fátima Cristina Andrade |
| Assunto: | Doença de Niemann-Pick tipo C CYP46A1 Metabolismo lipídico Colesterol Dano hepático Mestrado integrado - 2022 |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença rara, crónica, progressiva e neurodegenerativa que é caraterizada por um defeito no transporte de vários glicolípidos e do colesterol livre, originando a acumulação destes nos lisossomas de vários tecidos, como o fígado e o encéfalo. Embora a neurodegeneração seja a maior causa de mortalidade nos doentes NPC, estes apresentam uma predisposição para desenvolver um fenótipo metabólico alterado que se torna mais evidente durante a progressão da doença. A hepatomegalia é uma das manifestações mais comuns e geralmente precede o envolvimento neurológico da doença. O enzima 24-hidroxilase do colesterol (CYP46A1) catalisa a hidroxilação do colesterol encefálico a 24(S)-hidroxiesterol e apresenta um padrão de expressão específico no Sistema Nervoso Central, constituindo a principal via de eliminação do colesterol do encéfalo. Com base em resultados preliminares do nosso grupo de trabalho, formulámos a hipótese de que o CYP46A1 poderia ser um potencial alvo terapêutico na doença de NPC. Desta forma, e tendo em consideração o facto de existirem opções terapêuticas muito limitadas para esta doença, o objetivo principal desta tese foi determinar o efeito da expressão ectópica do CYP46A1 no fenótipo hepático de murganhos Npc1tm(I1061T), focando no metabolismo não apenas do colesterol, mas também dos ácidos gordos e dos triglicéridos. Os nossos resultados mostram que o CYP46A1 pode ter papel benéfico na melhoria do fenótipo hepático característico da doença de NPC, uma vez que reduz a hepatomegalia e o aumento nos níveis séricos de alanina aminotransferase de murganhos NPC1. No entanto a expressão ectópica de CYP46A1 induz um aumento nos níveis de colesterol total, relativamente aos encontrados no fígado de murganhos Npc1tm(I1061T), não afectando os níveis de ácidos gordos e triglicéridos. A análise dos níveis de mRNA de genes envolvidos no metabolismo lipídico, revelou pela primeira vez diferenças significativas no padrão de expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico no fígado de murganhos machos e fêmeas NPC, bem como no efeito da expressão do CYP46A1. No seu conjunto, os nossos resultados sugerem que o efeito off-target da expressão do CYP46A1 influencia, de facto, a função hepática, e que poderá ter um papel benéfico no fenótipo hepático da doença de NPC. |
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