Publicação
" Impacto da farmacogenética na farmacocinética dos antirretrovíricos em doentes coinfetados por vírus da imunodeficiência humana (VIH) e vírus da hepatite B (VHB) e/ou Vírus da hepatite C (VHC)"
| Resumo: | Vários fatores originam heterogeneidade da resposta à terapêutica ARV. A ocorrência de polimorfismos genéticos, nomeadamente em enzimas de conjugação, isoenzimas do citocromo P450 e proteínas transportadoras MDR, MRP e SLC, podem ser causa de variabilidade farmacocinética de alguns ARV, podendo originar falência vírica ou toxicidade medicamentosa. A coinfeção por VHB e/ou VHC, pode constituir um fator condicionador da disposição dos ARV no organismo. Avaliou-se o impacto de polimorfismos genéticos das proteínas metabolizadoras e transportadoras de fármacos, na variabilidade farmacocinética de EFV, NVP, ATV, LPV, e analisou-se o impacto da coinfeção por VHB e/ou VHC na referida variabilidade. Foram avaliados 21 polimorfismos nos genes CYP2A6, CYP2B6, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, ABCC4, ABCC10, SLCO1B1, SLC3A1, NR1\2 e NR1\3. Foram efetuadas as correlações com o tempo de semivida e concentrações plasmáticas dos fármacos. Para o EFV, foi desenvolvido um modelo farmacocinético populacional através de modelação de efeitos mistos não lineares, onde se determinaram os parâmetros farmacocinéticos populacionais (Ka=1,39h-1 CV=0; Vd/F = 293L CV=43%; Cl/F=19,6L/h, CV=49%; t1/2= 10,4h). Na avaliação farmacogenética, foram os polimorfismos dos genes codificadores para as enzimas metabolizadoras do EFV, nomeadamente ao nível do gene CYP2B6, que mais contribuíram para a variabilidade farmacocinética dos ARV analisados. O modelo farmacocinético demonstrou que os polimorfismos associados ao haplótipo CYP2B6*6 (inclui 516G>T e 785A>G), são os que têm maior influência na preditibilidade dos parâmetros farmacocinéticos do EFV. Através do software PKS®, utilizando os parâmetros farmacocinéticos populacionais e ajustando para o polimorfismo CYP2B6*6, efetuaram-se simulações posológicas em 10 doentes medicados com EFV, que se encontravam acima da margem terapêutica. Observou-se a possibilidade de diminuir a dose do EFV para 400mg/dia em 70% dos doentes e para 200mg/dia em 30%, assegurando as concentrações plasmáticas nas margens terapêuticas. De forma a otimizar a relação custo/oportunidade, considerou-se a possibilidade de usar o valor de GGT (parâmetro bioquímico mais fortemente associado a concentrações plasmáticas elevadas de EFV) como critério de préseleção para realizar o referido teste. Os valores cut-off de GGT = 45,5 UI/L ou 54 UI/L, têm valor preditivo negativo e valor preditivo positivo de 1 e 0,24, 0,98 e 0,26, respetivamente. A utilização destes cut-offs, para seleção dos indivíduos para genotipagem, pode ser uma estratégia para gerir a ocorrência de toxicidade, em indivíduos em terapêutica com EFV. |
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| Autores principais: | Cruz, João Paulo Garcia Lopes da, 1971- |
| Assunto: | Teses de doutoramento - 2015 |
| Ano: | 2015 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | Vários fatores originam heterogeneidade da resposta à terapêutica ARV. A ocorrência de polimorfismos genéticos, nomeadamente em enzimas de conjugação, isoenzimas do citocromo P450 e proteínas transportadoras MDR, MRP e SLC, podem ser causa de variabilidade farmacocinética de alguns ARV, podendo originar falência vírica ou toxicidade medicamentosa. A coinfeção por VHB e/ou VHC, pode constituir um fator condicionador da disposição dos ARV no organismo. Avaliou-se o impacto de polimorfismos genéticos das proteínas metabolizadoras e transportadoras de fármacos, na variabilidade farmacocinética de EFV, NVP, ATV, LPV, e analisou-se o impacto da coinfeção por VHB e/ou VHC na referida variabilidade. Foram avaliados 21 polimorfismos nos genes CYP2A6, CYP2B6, CYP3A5, UGT2B7, ABCB1, ABCC4, ABCC10, SLCO1B1, SLC3A1, NR1\2 e NR1\3. Foram efetuadas as correlações com o tempo de semivida e concentrações plasmáticas dos fármacos. Para o EFV, foi desenvolvido um modelo farmacocinético populacional através de modelação de efeitos mistos não lineares, onde se determinaram os parâmetros farmacocinéticos populacionais (Ka=1,39h-1 CV=0; Vd/F = 293L CV=43%; Cl/F=19,6L/h, CV=49%; t1/2= 10,4h). Na avaliação farmacogenética, foram os polimorfismos dos genes codificadores para as enzimas metabolizadoras do EFV, nomeadamente ao nível do gene CYP2B6, que mais contribuíram para a variabilidade farmacocinética dos ARV analisados. O modelo farmacocinético demonstrou que os polimorfismos associados ao haplótipo CYP2B6*6 (inclui 516G>T e 785A>G), são os que têm maior influência na preditibilidade dos parâmetros farmacocinéticos do EFV. Através do software PKS®, utilizando os parâmetros farmacocinéticos populacionais e ajustando para o polimorfismo CYP2B6*6, efetuaram-se simulações posológicas em 10 doentes medicados com EFV, que se encontravam acima da margem terapêutica. Observou-se a possibilidade de diminuir a dose do EFV para 400mg/dia em 70% dos doentes e para 200mg/dia em 30%, assegurando as concentrações plasmáticas nas margens terapêuticas. De forma a otimizar a relação custo/oportunidade, considerou-se a possibilidade de usar o valor de GGT (parâmetro bioquímico mais fortemente associado a concentrações plasmáticas elevadas de EFV) como critério de préseleção para realizar o referido teste. Os valores cut-off de GGT = 45,5 UI/L ou 54 UI/L, têm valor preditivo negativo e valor preditivo positivo de 1 e 0,24, 0,98 e 0,26, respetivamente. A utilização destes cut-offs, para seleção dos indivíduos para genotipagem, pode ser uma estratégia para gerir a ocorrência de toxicidade, em indivíduos em terapêutica com EFV. |
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