Publicação
Effect of prolonged RANKL-blockade with OPG-Fc in RANK-overexpressing luminal breast cancer
| Resumo: | O cancro de mama (CM) metastático tem uma sobrevivência a 5 anos de apenas 27%, sendo responsável por 685.000 mortes todos os anos, 1800 em Portugal. Recentemente, os inibidores das cinases dependentes das ciclinas 4 e 6 (inibidores de CDK4/6) foram aprovados para o tratamento de CM metastático recetor de estrogénios positivo (RE+) HER2-negativo (HER2-), em combinação com a hormonoterapia (HT). Entre os doentes refratários ou resistentes, ainda não existem biomarcadores preditivos de resposta. A cascata de sinalização do recetor ativador do fator nuclear kB (RANK) desempenha um papel chave em todas as fases do CM. Recentemente, o nosso grupo demonstrou que células de CM RE+/HER2- com sobre-expressão do RANK (RANK OE) apresentam um fenótipo estaminal e mesenquimatoso, com uma menor taxa de proliferação e menor sensibilidade à quimioterapia e HT. Posteriormente, descobrimos que as células RANK OE in vitro são resistentes aos inibidores de CDK4/6. Adicionalmente, observámos in vivo que o bloqueio da via RANK com osteoprotegerina-Fc (OPG-Fc), um recetor decoy solúvel do RANK ligando (RANKL), reestabelece a sensibilidade à HT nas células RANK OE, e que a OPG-Fc per se induziu uma maior taxa de proliferação das células RANK OE que se traduziu num maior crescimento dos xenotransplantes, intrinsecamente quiescentes in vivo. Assim, colocamos a hipótese que, no contexto clínico, não só a sobre-expressão de RANK poderá ser preditiva da resistência aos inibidores de CDK4/6, como a inibição da via RANK poderá sensibilizar o CM Luminal a esta terapia. Uma vez que a exposição curta a OPG-Fc in vitro não se traduz em alterações significativas na proliferação celular, embora sensibilize as células RANK OE à terapia, este projeto teve como objetivo avaliar in vitro o efeito sobre a taxa de proliferação e a sensibilidade à terapia da exposição contínua e prolongada a OPG-Fc em células de CM RE+/HER2, com e sem sobre-expressão de RANK. Os nossos resultados demonstram que o bloqueio prolongado do RANKL com OPG-Fc aumenta a proliferação das células RANK OE; e, ao desbloquear a proliferação celular, reestabelece a sensibilidade à terapêutica com HT, inibidores de CDK4/6 ou a sua combinação. Estes resultados abrem caminho para o estudo da eficácia da inibição da via RANK em CM Luminal metastático. |
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| Autores principais: | Baptista, Francisco António de Aguilar |
| Assunto: | Cancro de mama Receptor ativador do fator nuclear kB (RANK) Inibidores de cinases dependentes de ciclinas 4/6 Receptor activador do fator nuclear kB-ligand (RANKL) Oncobiologia |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O cancro de mama (CM) metastático tem uma sobrevivência a 5 anos de apenas 27%, sendo responsável por 685.000 mortes todos os anos, 1800 em Portugal. Recentemente, os inibidores das cinases dependentes das ciclinas 4 e 6 (inibidores de CDK4/6) foram aprovados para o tratamento de CM metastático recetor de estrogénios positivo (RE+) HER2-negativo (HER2-), em combinação com a hormonoterapia (HT). Entre os doentes refratários ou resistentes, ainda não existem biomarcadores preditivos de resposta. A cascata de sinalização do recetor ativador do fator nuclear kB (RANK) desempenha um papel chave em todas as fases do CM. Recentemente, o nosso grupo demonstrou que células de CM RE+/HER2- com sobre-expressão do RANK (RANK OE) apresentam um fenótipo estaminal e mesenquimatoso, com uma menor taxa de proliferação e menor sensibilidade à quimioterapia e HT. Posteriormente, descobrimos que as células RANK OE in vitro são resistentes aos inibidores de CDK4/6. Adicionalmente, observámos in vivo que o bloqueio da via RANK com osteoprotegerina-Fc (OPG-Fc), um recetor decoy solúvel do RANK ligando (RANKL), reestabelece a sensibilidade à HT nas células RANK OE, e que a OPG-Fc per se induziu uma maior taxa de proliferação das células RANK OE que se traduziu num maior crescimento dos xenotransplantes, intrinsecamente quiescentes in vivo. Assim, colocamos a hipótese que, no contexto clínico, não só a sobre-expressão de RANK poderá ser preditiva da resistência aos inibidores de CDK4/6, como a inibição da via RANK poderá sensibilizar o CM Luminal a esta terapia. Uma vez que a exposição curta a OPG-Fc in vitro não se traduz em alterações significativas na proliferação celular, embora sensibilize as células RANK OE à terapia, este projeto teve como objetivo avaliar in vitro o efeito sobre a taxa de proliferação e a sensibilidade à terapia da exposição contínua e prolongada a OPG-Fc em células de CM RE+/HER2, com e sem sobre-expressão de RANK. Os nossos resultados demonstram que o bloqueio prolongado do RANKL com OPG-Fc aumenta a proliferação das células RANK OE; e, ao desbloquear a proliferação celular, reestabelece a sensibilidade à terapêutica com HT, inibidores de CDK4/6 ou a sua combinação. Estes resultados abrem caminho para o estudo da eficácia da inibição da via RANK em CM Luminal metastático. |
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