Publicação
Disfunção lisossomal: uma ligação-chave para compreender a patogénese da Doença de Parkinson
| Resumo: | A Doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum mundialmente, afetando cerca de 1% da população com mais de 60 anos. Caracterizase pela presença de agregados anómalos da proteína alfa-sinucleína no tecido neuronal, resultando na formação de corpos de Lewy e na morte celular de neurónios dopaminérgicos na substancia nigra. Atualmente, é uma doença sem cura, em que os tratamentos visam apenas aliviar os sintomas. O sistema autofágico endo-lisossomal é uma rede interligada, com o lisossoma como ponto central, responsável pela degradação e reciclagem de macromoléculas. Os lisossomas contêm enzimas hidrolíticas que degradam materiais intracelulares e extracelulares entregues por autofagia e endocitose, mantendo a homeostase celular. O envelhecimento causa uma diminuição progressiva da capacidade de processamento lisossomal, afetando várias doenças neurodegenerativas, nomeadamente a Doença de Parkinson, Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica e Demência Frontotemporal. Na Doença de Parkinson, a degradação da alfa-sinucleína pelo sistema autofágico endo lisossomal, mediada principalmente pelos lisossomas, é fundamental para manter os níveis normais desta proteína e impedir a sua toxicidade. A disfunção da degradação lisossomal e da maquinaria autofágica pode, assim, levar à acumulação patológica desta proteína nos neurónios. Estudos genéticos revelaram diversos genes e proteínas lisossomais ligados à Doença de Parkinson, em destaque o gene GBA1, que codifica a enzima βglucocerebrosidase, cuja atividade reduzida leva à acumulação de alfa-sinucleína. Mutações no gene ATP13A2 também provocam falha lisossomal e aumento de alfasinucleína. Outros genes e proteínas importantes incluem o gene TMEM175, que regula o pH lisossomal e influencia a degradação de alfa sinucleína, e o TFEB, que promove a eliminação de oligómeros desta proteína. As semelhanças nas vias patogénicas das doenças de armazenamento lisossomal e doenças neurodegenerativas revelam alvos potenciais para tratamentos inovadores, que oferecem novas perspetivas para abordar a patologia da Doença de Parkinson, ainda que muitos destes métodos estejam em fase experimental e requeiram mais estudos clínicos. |
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| Autores principais: | Pires, Dalila Isabel Martins Afonso |
| Assunto: | Doença de Parkinson Lisossomas Neurodegeneração α-sinucleína Autofagia Mestrado Integrado - 2024 |
| Ano: | 2024 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A Doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum mundialmente, afetando cerca de 1% da população com mais de 60 anos. Caracterizase pela presença de agregados anómalos da proteína alfa-sinucleína no tecido neuronal, resultando na formação de corpos de Lewy e na morte celular de neurónios dopaminérgicos na substancia nigra. Atualmente, é uma doença sem cura, em que os tratamentos visam apenas aliviar os sintomas. O sistema autofágico endo-lisossomal é uma rede interligada, com o lisossoma como ponto central, responsável pela degradação e reciclagem de macromoléculas. Os lisossomas contêm enzimas hidrolíticas que degradam materiais intracelulares e extracelulares entregues por autofagia e endocitose, mantendo a homeostase celular. O envelhecimento causa uma diminuição progressiva da capacidade de processamento lisossomal, afetando várias doenças neurodegenerativas, nomeadamente a Doença de Parkinson, Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica e Demência Frontotemporal. Na Doença de Parkinson, a degradação da alfa-sinucleína pelo sistema autofágico endo lisossomal, mediada principalmente pelos lisossomas, é fundamental para manter os níveis normais desta proteína e impedir a sua toxicidade. A disfunção da degradação lisossomal e da maquinaria autofágica pode, assim, levar à acumulação patológica desta proteína nos neurónios. Estudos genéticos revelaram diversos genes e proteínas lisossomais ligados à Doença de Parkinson, em destaque o gene GBA1, que codifica a enzima βglucocerebrosidase, cuja atividade reduzida leva à acumulação de alfa-sinucleína. Mutações no gene ATP13A2 também provocam falha lisossomal e aumento de alfasinucleína. Outros genes e proteínas importantes incluem o gene TMEM175, que regula o pH lisossomal e influencia a degradação de alfa sinucleína, e o TFEB, que promove a eliminação de oligómeros desta proteína. As semelhanças nas vias patogénicas das doenças de armazenamento lisossomal e doenças neurodegenerativas revelam alvos potenciais para tratamentos inovadores, que oferecem novas perspetivas para abordar a patologia da Doença de Parkinson, ainda que muitos destes métodos estejam em fase experimental e requeiram mais estudos clínicos. |
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