Publicação
Brain S100 proteins as a toolbox of novel chaperones to prevent amyloid aggregation and toxicity in neurodegeneration
| Resumo: | A Doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa caracterizada pela deposição extracelular do péptido β-amiloide - particularmente a variante com 42 resíduos (Aβ42) - sob a forma de fibras e oligómeros neurotóxicos (AβO). Estas espécies, resultantes de um processo complexo de agregação proteica, desempenham um papel determinante na disfunção sináptica e subsequente morte neuronal, que estão por seu turno associadas à progressão clínica da doença. A identificação de mecanismos moleculares capazes de modular ou interromper este processo agregativo tem sido, portanto, um objetivo central na investigação de terapias modificadoras da DA. A alarmina S100B, particularmente na sua forma homodimérica, foi recentemente identificada como uma chaperona molecular extracelular do tipo holdase, com capacidade para suprimir a agregação do Aβ42 ainda que em rácios molares elevados (>5). Esta atividade inibitória foi atribuída à interação com o péptido Aβ42 nas suas formas monomérica e fibrilar, através de uma região situada na interface entre as duas subunidades (hélices IV) da S100B dimérica assim como uma região particularmente hidrofóbica exposta mediante alteração conformacional (rotação hélice III) induzida pela ligação de iões cálcio (Ca²⁺) aos domínios EF-hand da S100B. Apesar desta importante descoberta, sabe-se que a proteína S100B existe no cérebro humano sob a forma de estruturas quaternárias de ordem superior, nomeadamente homo- tetrâmeros com relevância funcional. As nossas investigações focaram-se inicialmente em avaliar o efeito da tetramerização da S100B na sua atividade de chaperona do péptido Aβ42. Cumulativamente, diversos membros da família das proteínas S100 - estruturalmente homólogos à S100B – são constitutivamente expressos no sistema nervoso central. De entre estes destacam-se as proteínas S100A1, S100A6, S100A8, S100A9 e S100A8/A9, que apresentam níveis de expressão aumentados na DA e que foram identificadas em co-localização com as placas amilóides. No início do presente estudo, a literatura fornecia apenas evidência limitada quanto à participação destas proteínas na regulação da agregação do péptido Aβ42. Deste modo, este trabalho teve também como objetivo investigar mecanísticamente o impacto de proteínas S100 expressas no cérebro humano sobre os processos de agregação e oligomerização do péptido Aβ42. Nos nossos estudos foi seguida uma abordagem integrativa, combinando ensaios biofísicos, cálculos computacionais e análise cinética da agregação do Aβ42. |
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| Autores principais: | Figueira,António José de Jesus Matos |
| Assunto: | Alzheimer’s Disease Amyloid-β Protein aggregation S100 proteins Molecular chaperones Doença de Alzheimer β-amilóide Agregação proteica Proteínas S100 Chaperonas moleculares |
| Ano: | 2026 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | tese de doutoramento |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A Doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa caracterizada pela deposição extracelular do péptido β-amiloide - particularmente a variante com 42 resíduos (Aβ42) - sob a forma de fibras e oligómeros neurotóxicos (AβO). Estas espécies, resultantes de um processo complexo de agregação proteica, desempenham um papel determinante na disfunção sináptica e subsequente morte neuronal, que estão por seu turno associadas à progressão clínica da doença. A identificação de mecanismos moleculares capazes de modular ou interromper este processo agregativo tem sido, portanto, um objetivo central na investigação de terapias modificadoras da DA. A alarmina S100B, particularmente na sua forma homodimérica, foi recentemente identificada como uma chaperona molecular extracelular do tipo holdase, com capacidade para suprimir a agregação do Aβ42 ainda que em rácios molares elevados (>5). Esta atividade inibitória foi atribuída à interação com o péptido Aβ42 nas suas formas monomérica e fibrilar, através de uma região situada na interface entre as duas subunidades (hélices IV) da S100B dimérica assim como uma região particularmente hidrofóbica exposta mediante alteração conformacional (rotação hélice III) induzida pela ligação de iões cálcio (Ca²⁺) aos domínios EF-hand da S100B. Apesar desta importante descoberta, sabe-se que a proteína S100B existe no cérebro humano sob a forma de estruturas quaternárias de ordem superior, nomeadamente homo- tetrâmeros com relevância funcional. As nossas investigações focaram-se inicialmente em avaliar o efeito da tetramerização da S100B na sua atividade de chaperona do péptido Aβ42. Cumulativamente, diversos membros da família das proteínas S100 - estruturalmente homólogos à S100B – são constitutivamente expressos no sistema nervoso central. De entre estes destacam-se as proteínas S100A1, S100A6, S100A8, S100A9 e S100A8/A9, que apresentam níveis de expressão aumentados na DA e que foram identificadas em co-localização com as placas amilóides. No início do presente estudo, a literatura fornecia apenas evidência limitada quanto à participação destas proteínas na regulação da agregação do péptido Aβ42. Deste modo, este trabalho teve também como objetivo investigar mecanísticamente o impacto de proteínas S100 expressas no cérebro humano sobre os processos de agregação e oligomerização do péptido Aβ42. Nos nossos estudos foi seguida uma abordagem integrativa, combinando ensaios biofísicos, cálculos computacionais e análise cinética da agregação do Aβ42. |
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