Publicação
Iron man(ipulation): unravelling the iron responsive genes' network in malaria parasites
| Resumo: | A Malária é uma doença infeciosa causada por várias espécies de parasitas protozoários do género Plasmodium. Entre eles, P. falciparum é o que provoca a maior mortalidade em humanos. O parasita apresenta um ciclo de vida complexo, alternando entre o inseto vetor que transmite a forma infeciosa do parasita e o hospedeiro mamífero, no qual após a infeção o parasita passa por uma enorme replicação causando os sintomas da doença. Após a picada de um mosquito infetado, formas móveis denominadas esporozoítos são injetadas dentro do hospedeiro mamífero e viajam até ao fígado onde invadem hepatócitos. Após replicar dentro dos hepatócitos, milhares de novos parasitas são libertados para a corrente sanguínea onde invadem os glóbulos vermelhos. Durante a fase sanguínea da infeção o parasita passa por diversas formas de desenvolvimento, utilizando um programa de expressão génica altamente coordenado onde genes codificantes de proteínas para funções específicas de cada forma são ativados apenas quando são necessários. Ocasionalmente, algumas formas da fase sanguínea diferenciam-se em gametócitos, a forma sexual transmissível para os mosquitos. Durante este complexo ciclo de vida, para assegurar a sua sobrevivência e replicação, o parasita necessita de sequestrar nutrientes e micronutrientes de várias fontes dos tecidos do mosquito e do mamífero. Portanto, foi posta a hipótese de que os parasitas causadores de malária possuem mecanismos adequados de adaptação de maneira a possibilitar a utilização desta enorme variedade de recursos. O ferro é um dos micronutrientes mais importantes, estando envolvido em diversos processos celulares essenciais para a sobrevivência, como a replicação do ADN e a produção de ATP. Por outro lado, o ferro é altamente tóxico quando se encontra em excesso, o que implica que a sua concentração dentro das células tenha que ser mantida num intervalo restrito. Isto é tipicamente alcançado através da regulação da expressão de proteínas envolvidas na aquisição de ferro, armazenamento e metabolismo. Apesar do papel fundamental do ferro e da sua regulação para a sobrevivência celular, uma grande quantidade de informação básica encontra-se em falta no que diz respeito à forma como o parasita lida com este valioso recurso. De maneira a abordar esta questão, realizámos uma análise do transcriptoma total de P. falciparum durante a fase sanguínea em condições a curto prazo de privação de ferro e exposição a excesso de ferro. Ao identificar os genes diferencialmente expressos entre as diferentes condições e os respetivos controlos, pretendemos encontrar genes envolvidos na deteção e regulação de ferro. Os genes identificados como diferencialmente expressos possuem uma grande variedade de funções, desde fatores de transcrição e proteínas de ligação a ARN mensageiro até componentes do sistema ubiquitina-proteossoma, ARNs não codificantes, transferases de grupos metilo de histonas, vários transportadores e proteínas envolvidas no metabolismo. Estes resultados sugerem a existência de diversos níveis de regulação dos genes relacionados com o ferro, tanto ao nível da transcrição e da pós-transcrição, bem como ao nível da degradação de proteínas e mecanismos epigenéticos, indicando uma rede altamente complexa envolvida na manutenção da homeostasia do ferro em Plasmodium. |
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| Autores principais: | Santos, Miguel Dinis Monteiro dos |
| Assunto: | Ferro Plasmodium falciparum Transcriptoma RNA-seq Teses de mestrado - 2016 |
| Ano: | 2016 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A Malária é uma doença infeciosa causada por várias espécies de parasitas protozoários do género Plasmodium. Entre eles, P. falciparum é o que provoca a maior mortalidade em humanos. O parasita apresenta um ciclo de vida complexo, alternando entre o inseto vetor que transmite a forma infeciosa do parasita e o hospedeiro mamífero, no qual após a infeção o parasita passa por uma enorme replicação causando os sintomas da doença. Após a picada de um mosquito infetado, formas móveis denominadas esporozoítos são injetadas dentro do hospedeiro mamífero e viajam até ao fígado onde invadem hepatócitos. Após replicar dentro dos hepatócitos, milhares de novos parasitas são libertados para a corrente sanguínea onde invadem os glóbulos vermelhos. Durante a fase sanguínea da infeção o parasita passa por diversas formas de desenvolvimento, utilizando um programa de expressão génica altamente coordenado onde genes codificantes de proteínas para funções específicas de cada forma são ativados apenas quando são necessários. Ocasionalmente, algumas formas da fase sanguínea diferenciam-se em gametócitos, a forma sexual transmissível para os mosquitos. Durante este complexo ciclo de vida, para assegurar a sua sobrevivência e replicação, o parasita necessita de sequestrar nutrientes e micronutrientes de várias fontes dos tecidos do mosquito e do mamífero. Portanto, foi posta a hipótese de que os parasitas causadores de malária possuem mecanismos adequados de adaptação de maneira a possibilitar a utilização desta enorme variedade de recursos. O ferro é um dos micronutrientes mais importantes, estando envolvido em diversos processos celulares essenciais para a sobrevivência, como a replicação do ADN e a produção de ATP. Por outro lado, o ferro é altamente tóxico quando se encontra em excesso, o que implica que a sua concentração dentro das células tenha que ser mantida num intervalo restrito. Isto é tipicamente alcançado através da regulação da expressão de proteínas envolvidas na aquisição de ferro, armazenamento e metabolismo. Apesar do papel fundamental do ferro e da sua regulação para a sobrevivência celular, uma grande quantidade de informação básica encontra-se em falta no que diz respeito à forma como o parasita lida com este valioso recurso. De maneira a abordar esta questão, realizámos uma análise do transcriptoma total de P. falciparum durante a fase sanguínea em condições a curto prazo de privação de ferro e exposição a excesso de ferro. Ao identificar os genes diferencialmente expressos entre as diferentes condições e os respetivos controlos, pretendemos encontrar genes envolvidos na deteção e regulação de ferro. Os genes identificados como diferencialmente expressos possuem uma grande variedade de funções, desde fatores de transcrição e proteínas de ligação a ARN mensageiro até componentes do sistema ubiquitina-proteossoma, ARNs não codificantes, transferases de grupos metilo de histonas, vários transportadores e proteínas envolvidas no metabolismo. Estes resultados sugerem a existência de diversos níveis de regulação dos genes relacionados com o ferro, tanto ao nível da transcrição e da pós-transcrição, bem como ao nível da degradação de proteínas e mecanismos epigenéticos, indicando uma rede altamente complexa envolvida na manutenção da homeostasia do ferro em Plasmodium. |
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