Publicação
A sinalização redox na diferenciação de células estaminais neurais
| Resumo: | A diferenciação de células estaminais neurais (NSCs) é um tema atual de extrema pertinência da a potencial aplicação destas células no tratamento de várias patologias, nomeadamente nas doenças neurodegenerativas. Este trabalho, faz uma revisão da forma como espécies reativas de oxigénio (ROS), tendencialmente associadas a disfunção celular, incluindo toxicidade neuronal e neurodegeneração, influenciam a determinação da linhagem celular a que as NSC irão dar origem. As ROS, através de reações redução-oxidação, modulam a função de várias proteínas e enzimas e definem aspetos-chave relativamente aos processos de diferenciação, proliferação e sobrevivência através da oxidação de resíduos redox sensíveis, principalmente cisteína, selenocisteína e metionina. Os níveis de ROS variam de forma intercompartimental no meio intracelular e de forma intercelular pelo que é de antever que consoante a sua localização afetem variadas vias de transdução de sinal. A célula controla o seu ambiente redox, nomeadamente recorrendo à maquinaria antioxidante, regulada através do fator nuclear eritroide 2 (Nrf2) e as várias alterações morfológicas e dinâmicas na mitocôndria culminam na produção de ROS e influenciam a diferenciação celular. As principais fontes de ROS são a mitocôndria e as NADPH oxidases (NOXs). As últimas são enzimas tendencialmente situadas na membrana celular e, na presença de um estímulo, nomeadamente a presença de fator de crescimento epidérmico (EGF), produzem ROS. Estes, modulam a neurogénese promovendo a diferenciação de NSCs através da via PTEN/PI3K/Akt com inativação oxidativa de PTEN ou através de p53. Os níveis de ROS podem ainda modular a astrogliogénese ou a oligodendrogénese. A primeira depende dos níveis de p53, que ao estarem associados à massa e oxidação mitocondrial, vão alterar os níveis de DNA mitocondrial (mtDNA) danificado – que quando alto, fará a célula seguir astrogliogénese. De seguida, a oligodendrogénese é modulada através de PKC que é o indutor central de diferenciação e está presente tanto a montante dos ROS, como a jusante ao ser ativado por ROS. Desta forma, é gerado um feedback positivo que induz uma fosforilação contínua da cinase regulada por sinal extracelular 1 e 2 (ERK1/2) e a ativação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB), resultando no aparecimento de marcadores de diferenciação MBP e Olig-2. Assim, os ROS influenciam de forma determinante tanto a linhagem glial como neural. |
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| Autores principais: | Soares, Luís Carlos Ribeiro |
| Assunto: | ROS Nrf2 NSCs Redox PTEN Mestrado integrado - 2021 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A diferenciação de células estaminais neurais (NSCs) é um tema atual de extrema pertinência da a potencial aplicação destas células no tratamento de várias patologias, nomeadamente nas doenças neurodegenerativas. Este trabalho, faz uma revisão da forma como espécies reativas de oxigénio (ROS), tendencialmente associadas a disfunção celular, incluindo toxicidade neuronal e neurodegeneração, influenciam a determinação da linhagem celular a que as NSC irão dar origem. As ROS, através de reações redução-oxidação, modulam a função de várias proteínas e enzimas e definem aspetos-chave relativamente aos processos de diferenciação, proliferação e sobrevivência através da oxidação de resíduos redox sensíveis, principalmente cisteína, selenocisteína e metionina. Os níveis de ROS variam de forma intercompartimental no meio intracelular e de forma intercelular pelo que é de antever que consoante a sua localização afetem variadas vias de transdução de sinal. A célula controla o seu ambiente redox, nomeadamente recorrendo à maquinaria antioxidante, regulada através do fator nuclear eritroide 2 (Nrf2) e as várias alterações morfológicas e dinâmicas na mitocôndria culminam na produção de ROS e influenciam a diferenciação celular. As principais fontes de ROS são a mitocôndria e as NADPH oxidases (NOXs). As últimas são enzimas tendencialmente situadas na membrana celular e, na presença de um estímulo, nomeadamente a presença de fator de crescimento epidérmico (EGF), produzem ROS. Estes, modulam a neurogénese promovendo a diferenciação de NSCs através da via PTEN/PI3K/Akt com inativação oxidativa de PTEN ou através de p53. Os níveis de ROS podem ainda modular a astrogliogénese ou a oligodendrogénese. A primeira depende dos níveis de p53, que ao estarem associados à massa e oxidação mitocondrial, vão alterar os níveis de DNA mitocondrial (mtDNA) danificado – que quando alto, fará a célula seguir astrogliogénese. De seguida, a oligodendrogénese é modulada através de PKC que é o indutor central de diferenciação e está presente tanto a montante dos ROS, como a jusante ao ser ativado por ROS. Desta forma, é gerado um feedback positivo que induz uma fosforilação contínua da cinase regulada por sinal extracelular 1 e 2 (ERK1/2) e a ativação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB), resultando no aparecimento de marcadores de diferenciação MBP e Olig-2. Assim, os ROS influenciam de forma determinante tanto a linhagem glial como neural. |
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