Publicação
Síntese e avaliação biológica de potenciais inibidores da acetilcolinesterase e monoamina oxidase para a doença de Alzheimer
| Resumo: | A principal função da enzima acetilcolinesterase (AChE) é a hidrólise de acetilcolina nas sinapses colinérgicas. Verifica-se, no entanto, uma diminuição do número de neurónios colinérgicos, bem como da própria acetilcolina, no cérebro de doentes com doença de Alzheimer. Por outro lado, a enzima monoamina oxidase (MAO) tem também um papel fundamental no metabolismo dos neurotransmissores no sistema nervoso central. Os inibidores das isoenzimas da MAO (MAO A e MAO B) foram inicialmente usados no tratamento da depressão e são, atualmente, estratégias terapêuticas no tratamento de doenças neurodegenerativas. Uma vez que a doença de Alzheimer é caraterizada por ser uma doença multifatorial, a inibição seletiva para as enzimas envolvidas nesta doença pode traduzir-se num tratamento para esta e outras doenças neurodegenerativas, atrasando o desenvolvimento da neurodegeneração caraterística. Neste trabalho, sintetizaram-se cinco compostos derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo (45-49) e cinco compostos derivados de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole (50-54),seguindo o procedimento descrito por Krystof1 em ambas as sínteses. Os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo foram preparados a partir de diferentes derivados da anilina que foram submetidos a reações de diazotação, seguidas de condensação dos sais de diazónio obtidos, com malononitrilo. Os derivados de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole resultaram de uma reação de cicloadição dos derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo com hidrazina. As estruturas de todos os compostos foram estabelecidas através de métodos físicos e espetroscópicos (espetroscopia de infravermelho, espetrometria de massa, análise elementar e ressonância magnética nuclear unidimensional, 1H-RMN e 13C-RMN, e bidimensional 1H-1H COSY, HMQC, HMBC e DEPT). A avaliação biológica dos derivados de arilidenomalononitrilo e aminocarbonitrilos derivados de 1-fenil-1H-pirrole, relativamente à inibição da AChE, foi realizada através do método espectofotométrico de Ellman.2 Os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo e de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole foram avaliados relativamente à inibição da MAO A e MAO B pelo método fluorimétrico Amplex®Red, onde se determinaram os seus valores de IC50. Os derivados de arilidenomalononitrilo e aminocarbonitrilos derivados de 1-fenil-1H-pirrole não revelaram ser bons inibidores para a AChE, enquanto os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo e de 3,5-diamino-4-fenilazo-1Hpirazole mostraram ser bons inibidores das diferentes isoenzimas da MAO, com valores de IC50 na ordem dos μM. |
|---|---|
| Autores principais: | Jacinto, Ana Catarina Cardoso |
| Assunto: | Teses de mestrado - 2014 |
| Ano: | 2014 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A principal função da enzima acetilcolinesterase (AChE) é a hidrólise de acetilcolina nas sinapses colinérgicas. Verifica-se, no entanto, uma diminuição do número de neurónios colinérgicos, bem como da própria acetilcolina, no cérebro de doentes com doença de Alzheimer. Por outro lado, a enzima monoamina oxidase (MAO) tem também um papel fundamental no metabolismo dos neurotransmissores no sistema nervoso central. Os inibidores das isoenzimas da MAO (MAO A e MAO B) foram inicialmente usados no tratamento da depressão e são, atualmente, estratégias terapêuticas no tratamento de doenças neurodegenerativas. Uma vez que a doença de Alzheimer é caraterizada por ser uma doença multifatorial, a inibição seletiva para as enzimas envolvidas nesta doença pode traduzir-se num tratamento para esta e outras doenças neurodegenerativas, atrasando o desenvolvimento da neurodegeneração caraterística. Neste trabalho, sintetizaram-se cinco compostos derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo (45-49) e cinco compostos derivados de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole (50-54),seguindo o procedimento descrito por Krystof1 em ambas as sínteses. Os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo foram preparados a partir de diferentes derivados da anilina que foram submetidos a reações de diazotação, seguidas de condensação dos sais de diazónio obtidos, com malononitrilo. Os derivados de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole resultaram de uma reação de cicloadição dos derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo com hidrazina. As estruturas de todos os compostos foram estabelecidas através de métodos físicos e espetroscópicos (espetroscopia de infravermelho, espetrometria de massa, análise elementar e ressonância magnética nuclear unidimensional, 1H-RMN e 13C-RMN, e bidimensional 1H-1H COSY, HMQC, HMBC e DEPT). A avaliação biológica dos derivados de arilidenomalononitrilo e aminocarbonitrilos derivados de 1-fenil-1H-pirrole, relativamente à inibição da AChE, foi realizada através do método espectofotométrico de Ellman.2 Os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo e de 3,5-diamino-4-fenilazo-1H-pirazole foram avaliados relativamente à inibição da MAO A e MAO B pelo método fluorimétrico Amplex®Red, onde se determinaram os seus valores de IC50. Os derivados de arilidenomalononitrilo e aminocarbonitrilos derivados de 1-fenil-1H-pirrole não revelaram ser bons inibidores para a AChE, enquanto os derivados de fenil-hidrazonopropanodinitrilo e de 3,5-diamino-4-fenilazo-1Hpirazole mostraram ser bons inibidores das diferentes isoenzimas da MAO, com valores de IC50 na ordem dos μM. |
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