Publicação
Desenvolvimento de novos pró-fármacos de triazenos anti-tumorais para o tratamento do melanoma maligno metastático
| Resumo: | O melanoma maligno é considerado o cancro da pele mais perigoso e um dos tumores malignos mais agressivos da espécie humana. A sua incidência, nos países ocidentais, é elevada e tem vindo a aumentar cada vez mais, apresentando-se como uma preocupação entre as comunidades médica e científica. Assim, torna-se importante desenvolver novos fármacos para o tratamento do melanoma maligno. Nesta dissertação desenvolveram-se uma série de pró-fármacos de triazeno anti-tumorais para aplicação em estratégias terapêuticas vetorizadas, nomeadamente MDEPT (Melanocyte-Directed Enzyme/Prodrug Therapy). A estratégia MDEPT é uma das possíveis abordagens para o tratamento do melanoma maligno. Esta estratégia baseia-se na ocorrência da sobre expressão da enzima tirosinase nos melanócitos malignos, aumentando a seletividade na distribuição do fármaco e minimizando os efeitos secundários. Os compostos foram sintetizados como PF mútuos, resultando da ligação do agente alquilante (triazeno) a um transportador (4-S-CAP), que simultaneamente é um substrato da enzima tirosinase e um agente melanocitotóxico. Esta associação permitirá, para além do afeito alquilante, desencadear mecanismos imunológicos que promovam a apoptose celular. Os PF apresentam uma ligação ureia entre as duas unidades componentes. Para avaliar os PF na sua potencial aplicação na estratégia MDEPT, estudou-se a sua estabilidade química e enzimática em condições fisiológicas. A capacidade dos potenciais pró-fármacos funcionarem como substrato da enzima tirosinase foi estudada pela determinação dos parâmetros cinéticos (Km e Vmáx), assim como a sua estabilidade na presença da enzima. Os pró-fármacos revelam elevada afinidade para a enzima, libertando rapidamente o fármaco citotóxico (MMT). Avaliou-se também a sua lipofilia, num sistema octanol/água, revelando-se bastante lipofílicos. Realizaram-se, ainda, estudos de hepatotoxicidade em microssomas de rato, que permitem afirmar que estes pró-fármacos 24 não apresentam potencial hepatotoxicidade. De todos os estudos realizados, concluiu-se que esta série de pró-fármacos é promissora para aplicação na terapêutica MDEPT, uma vez que apresentam grande estabilidade em condições fisiológicas e excelente afinidade para a enzima tirosinase, com libertação significativa do agente citotóxico (MMT). |
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| Autores principais: | Granada, Ana Margarida Colaço |
| Assunto: | Cancro Melanoma maligno Triazenos Pró-fármacos mútuos MDEPT 4-S-CAP Tirosinase Teses de mestrado - 2013 |
| Ano: | 2013 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O melanoma maligno é considerado o cancro da pele mais perigoso e um dos tumores malignos mais agressivos da espécie humana. A sua incidência, nos países ocidentais, é elevada e tem vindo a aumentar cada vez mais, apresentando-se como uma preocupação entre as comunidades médica e científica. Assim, torna-se importante desenvolver novos fármacos para o tratamento do melanoma maligno. Nesta dissertação desenvolveram-se uma série de pró-fármacos de triazeno anti-tumorais para aplicação em estratégias terapêuticas vetorizadas, nomeadamente MDEPT (Melanocyte-Directed Enzyme/Prodrug Therapy). A estratégia MDEPT é uma das possíveis abordagens para o tratamento do melanoma maligno. Esta estratégia baseia-se na ocorrência da sobre expressão da enzima tirosinase nos melanócitos malignos, aumentando a seletividade na distribuição do fármaco e minimizando os efeitos secundários. Os compostos foram sintetizados como PF mútuos, resultando da ligação do agente alquilante (triazeno) a um transportador (4-S-CAP), que simultaneamente é um substrato da enzima tirosinase e um agente melanocitotóxico. Esta associação permitirá, para além do afeito alquilante, desencadear mecanismos imunológicos que promovam a apoptose celular. Os PF apresentam uma ligação ureia entre as duas unidades componentes. Para avaliar os PF na sua potencial aplicação na estratégia MDEPT, estudou-se a sua estabilidade química e enzimática em condições fisiológicas. A capacidade dos potenciais pró-fármacos funcionarem como substrato da enzima tirosinase foi estudada pela determinação dos parâmetros cinéticos (Km e Vmáx), assim como a sua estabilidade na presença da enzima. Os pró-fármacos revelam elevada afinidade para a enzima, libertando rapidamente o fármaco citotóxico (MMT). Avaliou-se também a sua lipofilia, num sistema octanol/água, revelando-se bastante lipofílicos. Realizaram-se, ainda, estudos de hepatotoxicidade em microssomas de rato, que permitem afirmar que estes pró-fármacos 24 não apresentam potencial hepatotoxicidade. De todos os estudos realizados, concluiu-se que esta série de pró-fármacos é promissora para aplicação na terapêutica MDEPT, uma vez que apresentam grande estabilidade em condições fisiológicas e excelente afinidade para a enzima tirosinase, com libertação significativa do agente citotóxico (MMT). |
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