Publicação

Modelling evolutionary dynamics of bacterial infections under treatment

Detalhes bibliográficos
Resumo:	Infeções bacterianas que apresentam resistência a um ou mais antibióticos não são um problema recente na prática da Medicina. Uma prova disso é Alexander Fleming, autor dos primeiros registos relacionados com antibióticos, que foi também dos primeiros a observar situações de resistência. No entanto, ao longo dos últimos anos, esta problemática tem-se agravado e tornou-se uma prioridade global no que diz respeito à Saúde Pública. A gravidade é de tal nível que esta situação já é reconhecida como uma ameaça colossal ao núcleo da Medicina Moderna pela Organização Mundial da Saúde, tendo esta instituição também já lançado uma lista de agentes bacterianos para os quais é mais urgente o desenvolvimento de novas terapêuticas. Para além disto, esta temática apresenta impactos de carácter económico que têm aumentando, o que tornam ainda mais urgente o controlo e, num nível mais avançado, a prevenção da resistência a antibióticos. Vários campos de pesquisa, como a Epidemiologia Evolutiva e Clínica ou a Modelação Matemática de Infeções e Transmissão de Doenças têm focalizado grande parte das suas pesquisas nesta questão. Dado o aumento significativo do número de agentes bacterianos resistentes a um ou mais medicamentos antimicrobianos e a incapacidade da indústria química de criar novos antibióticos a um ritmo que faça frente a esta onda de resistência, a comunidade científica tem-se dedicado a este assunto de diferentes formas. Para além de já existirem, por exemplo, bases de dados onde é possível identificar a que substâncias é resistente cada bactéria, é frequente encontrar, na literatura científica, vários modelos biomatemáticos associados ao tema. Na maioria deles, o principal objetivo é identificar, entre os diversos potenciais tipos de tratamento antibacteriano, aqueles que minimizam tanto quanto possível a seleção de resistência a medicamentos, sem comprometer a saúde do paciente. Serão os tratamentos mais agressivos os ideais para alcançar este propósito? Ou a resposta implicará alterar todo a paradigma associado ao uso dos antibióticos, tornando a sua administração flexível e em função da resposta do paciente, em tempo real? Apesar de todo o progresso significativo alcançado nos últimos anos, continua a ser uma tarefa árdua travar o surgimento de resistência a novas terapias antimicrobianas. Para além disso, lidar com agentes bacterianos que já apresentam resistência continua a tratar-se de uma tarefa ingrata ao nível da prática clínica. Neste momento, tudo aponta para que a chave deste enigma implique explorar e conhecer os diferentes mecanismos de controlo durante as infeções bacterianas e ainda as dinâmicas evolutivas nos diferentes cenários de doença. Nesta dissertação, abordamos essa questão desenvolvendo vários modelos matemáticos e explorando-os através de diferentes ferramentas computacionais, desde análise numérica até séries de simulações. Para isso, estabelecemos inicialmente três cenários biológicos que descrevem o estado da infeção bacteriana. Um primeiro, denominado colonização, para a situação em que, apesar do hospedeiro estar infectado por bactérias, não há estimulação de resposta imunitária e a infecção mantém-se sob controlo por ação da densidade equilibrada máxima. Um outro, apresentado como persistência em que, por sua vez, a existência de bactérias, em valores mais elevados, implica uma consequente resposta imunitária. Este cenário pode ser associado na prática clínica a uma infeção estacionária crónica. Um último é definido como eliminação, momento a partir do qual o hospedeiro está livre da infeção, panorama comum após uma infeção aguda. Primeiramente, recorremos a modelos determinísticos. As grandes novidades, quando comparados com os modelos já propostos na literatura, surgem na modelação logística do crescimento bacteriano e ainda na utilização de uma equação única para descrever toda a resposta imunitária. Estes são utilizados para analisar as condições de equilíbrio que permitem a passagem de um cenário de infeção para outro, entre colonização, persistência e eliminação. Estes resultados são repetidos para infeções bacterianas sem e com tratamento. A administração de agentes antimicrobianos é modelada, nesta dissertação, recorrendo a diferentes abordagens, que em última análise, são comparadas entre si. Os resultados apontam para que a modelação clássica e mais simples, que implica uma dose constante ao longo do período de tratamento, é representativa do processo. Contudo, tanto a farmacodinâmica das drogas como a sua eficiência podem ser modeladas de outras maneiras, o que poderá influenciar os resultados e trazer novos conhecimentos para a área. Este tipo de modelo permite um estudo assintótico, descrito acima, mas também uma análise das dinâmicas transientes. Nesse campo, foram comparadas infeções bacterianas crónicas e agudas. No primeiro caso, foi observado que o início da administração do antibiótico em diferentes dias, que correspondem a diferentes combinações de bactérias sensíveis e resistentes, vai resultar em diferentes desenlaces para o hospedeiro. No caso de se tratar de uma infeção aguda e considerando os valores dos parâmetros usados na dissertação, o hospedeiro é capaz de eliminar todas as subpopulações bacterianas, sem recorrer a qualquer tratamento, apenas por ação do seu sistema imunitário. As consequências do uso de antibióticos podem, neste caso, ser dúbias: o tratamento tanto pode resultar na seleção de bactérias resistentes, fazendo com que a infeção piore e acabe por progredir para um caso crónico, como pode acelerar o processo de cura, reduzindo os efeitos prejudicais para o hospedeiro. Os últimos resultados da dissertação surgem associados às dinâmicas evolutivas das infeções bacterianas com tratamento. Neste campo, são estudadas em particular infeções bacterianas agudas cujo tratamento é iniciado antes do sistema imunitário estar a funcionar no seu pleno. O modelo matemático híbrido apresentado aqui tem uma componente na qual a estocasticidade é imposta no surgimento de novas estirpes bacterianas e uma outra componente determinística, associada ao crescimento bacteriano. Cada estirpe bacteriana é caracterizada por dois traços fenotípicos: o custo na taxa de crescimento exponencial intrínseca e a suscetibilidade aos antibióticos. Este modelo é usado como uma ferramenta exploratória para simular e estudar a seleção de resistência. É também através dele que se estuda o impacto de diferentes tipos de tratamento, variando a sua dose e duração e que nesta dissertação surgem em cinco grupos diferenciados: tratamento com dose baixa e duração baixa; tratamento com dose alta e duração baixa; tratamento com dose média e duração média; tratamento com dose baixa e duração alta; e ainda tratamento com dose alta e duração alta. Os resultados preliminares mostram que a ideia geral de que tratamentos agressivos (doses e durações mais altas) resultam numa maior probabilidade de cura acoplada a uma diminuição da seleção não pode ser comprovada. Por sua vez, doses baixas ou curtas durações geram mais oportunidades para uma maior evolução, e estão, portanto, associadas a cenários de maior resistência. No geral, as simulações fazem crer que se o tratamento se iniciar no momento adequado, com uma dose moderada e considerando que o hospedeiro é competente a nível imunitário, é estimulada uma interação sinérgica entre hospedeiro, infeção e tratamento. Neste caso, a probabilidade de eliminação torna-se mais elevada. Um dos maiores desafios que advém da elaboração desta dissertação prende-se com a capacidade de associar ao modelo observações experimentais de sistemas particulares compreendidos pelo hospedeiro e pela população bacteriana, onde uma visão mais geral e realista das dinâmicas de tratamento e evolução da infeção possam ser integradas. Em linhas gerais, esta investigação assenta na modelação matemática de infeções bacterianas e comprova, de novo, o poder avassalador desta ferramenta quando associada a análises numéricas e simulações computacionais. Todo o trabalho levado a cabo durante esta dissertação permite-nos afirmar que, no campo da resistência a antibióticos, estamos agora mais perto do objetivo último: o seu controlo e a sua prevenção.
Autores principais:	Teixeira, Joana Alexandra Santos
Assunto:	Infeções bacterianas Modelos matemáticos Resistência a antibióticos Dinâmicas de tratamentos Evolução Teses de mestrado - 2017
Ano:	2017
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	inglês
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	Infeções bacterianas que apresentam resistência a um ou mais antibióticos não são um problema recente na prática da Medicina. Uma prova disso é Alexander Fleming, autor dos primeiros registos relacionados com antibióticos, que foi também dos primeiros a observar situações de resistência. No entanto, ao longo dos últimos anos, esta problemática tem-se agravado e tornou-se uma prioridade global no que diz respeito à Saúde Pública. A gravidade é de tal nível que esta situação já é reconhecida como uma ameaça colossal ao núcleo da Medicina Moderna pela Organização Mundial da Saúde, tendo esta instituição também já lançado uma lista de agentes bacterianos para os quais é mais urgente o desenvolvimento de novas terapêuticas. Para além disto, esta temática apresenta impactos de carácter económico que têm aumentando, o que tornam ainda mais urgente o controlo e, num nível mais avançado, a prevenção da resistência a antibióticos. Vários campos de pesquisa, como a Epidemiologia Evolutiva e Clínica ou a Modelação Matemática de Infeções e Transmissão de Doenças têm focalizado grande parte das suas pesquisas nesta questão. Dado o aumento significativo do número de agentes bacterianos resistentes a um ou mais medicamentos antimicrobianos e a incapacidade da indústria química de criar novos antibióticos a um ritmo que faça frente a esta onda de resistência, a comunidade científica tem-se dedicado a este assunto de diferentes formas. Para além de já existirem, por exemplo, bases de dados onde é possível identificar a que substâncias é resistente cada bactéria, é frequente encontrar, na literatura científica, vários modelos biomatemáticos associados ao tema. Na maioria deles, o principal objetivo é identificar, entre os diversos potenciais tipos de tratamento antibacteriano, aqueles que minimizam tanto quanto possível a seleção de resistência a medicamentos, sem comprometer a saúde do paciente. Serão os tratamentos mais agressivos os ideais para alcançar este propósito? Ou a resposta implicará alterar todo a paradigma associado ao uso dos antibióticos, tornando a sua administração flexível e em função da resposta do paciente, em tempo real? Apesar de todo o progresso significativo alcançado nos últimos anos, continua a ser uma tarefa árdua travar o surgimento de resistência a novas terapias antimicrobianas. Para além disso, lidar com agentes bacterianos que já apresentam resistência continua a tratar-se de uma tarefa ingrata ao nível da prática clínica. Neste momento, tudo aponta para que a chave deste enigma implique explorar e conhecer os diferentes mecanismos de controlo durante as infeções bacterianas e ainda as dinâmicas evolutivas nos diferentes cenários de doença. Nesta dissertação, abordamos essa questão desenvolvendo vários modelos matemáticos e explorando-os através de diferentes ferramentas computacionais, desde análise numérica até séries de simulações. Para isso, estabelecemos inicialmente três cenários biológicos que descrevem o estado da infeção bacteriana. Um primeiro, denominado colonização, para a situação em que, apesar do hospedeiro estar infectado por bactérias, não há estimulação de resposta imunitária e a infecção mantém-se sob controlo por ação da densidade equilibrada máxima. Um outro, apresentado como persistência em que, por sua vez, a existência de bactérias, em valores mais elevados, implica uma consequente resposta imunitária. Este cenário pode ser associado na prática clínica a uma infeção estacionária crónica. Um último é definido como eliminação, momento a partir do qual o hospedeiro está livre da infeção, panorama comum após uma infeção aguda. Primeiramente, recorremos a modelos determinísticos. As grandes novidades, quando comparados com os modelos já propostos na literatura, surgem na modelação logística do crescimento bacteriano e ainda na utilização de uma equação única para descrever toda a resposta imunitária. Estes são utilizados para analisar as condições de equilíbrio que permitem a passagem de um cenário de infeção para outro, entre colonização, persistência e eliminação. Estes resultados são repetidos para infeções bacterianas sem e com tratamento. A administração de agentes antimicrobianos é modelada, nesta dissertação, recorrendo a diferentes abordagens, que em última análise, são comparadas entre si. Os resultados apontam para que a modelação clássica e mais simples, que implica uma dose constante ao longo do período de tratamento, é representativa do processo. Contudo, tanto a farmacodinâmica das drogas como a sua eficiência podem ser modeladas de outras maneiras, o que poderá influenciar os resultados e trazer novos conhecimentos para a área. Este tipo de modelo permite um estudo assintótico, descrito acima, mas também uma análise das dinâmicas transientes. Nesse campo, foram comparadas infeções bacterianas crónicas e agudas. No primeiro caso, foi observado que o início da administração do antibiótico em diferentes dias, que correspondem a diferentes combinações de bactérias sensíveis e resistentes, vai resultar em diferentes desenlaces para o hospedeiro. No caso de se tratar de uma infeção aguda e considerando os valores dos parâmetros usados na dissertação, o hospedeiro é capaz de eliminar todas as subpopulações bacterianas, sem recorrer a qualquer tratamento, apenas por ação do seu sistema imunitário. As consequências do uso de antibióticos podem, neste caso, ser dúbias: o tratamento tanto pode resultar na seleção de bactérias resistentes, fazendo com que a infeção piore e acabe por progredir para um caso crónico, como pode acelerar o processo de cura, reduzindo os efeitos prejudicais para o hospedeiro. Os últimos resultados da dissertação surgem associados às dinâmicas evolutivas das infeções bacterianas com tratamento. Neste campo, são estudadas em particular infeções bacterianas agudas cujo tratamento é iniciado antes do sistema imunitário estar a funcionar no seu pleno. O modelo matemático híbrido apresentado aqui tem uma componente na qual a estocasticidade é imposta no surgimento de novas estirpes bacterianas e uma outra componente determinística, associada ao crescimento bacteriano. Cada estirpe bacteriana é caracterizada por dois traços fenotípicos: o custo na taxa de crescimento exponencial intrínseca e a suscetibilidade aos antibióticos. Este modelo é usado como uma ferramenta exploratória para simular e estudar a seleção de resistência. É também através dele que se estuda o impacto de diferentes tipos de tratamento, variando a sua dose e duração e que nesta dissertação surgem em cinco grupos diferenciados: tratamento com dose baixa e duração baixa; tratamento com dose alta e duração baixa; tratamento com dose média e duração média; tratamento com dose baixa e duração alta; e ainda tratamento com dose alta e duração alta. Os resultados preliminares mostram que a ideia geral de que tratamentos agressivos (doses e durações mais altas) resultam numa maior probabilidade de cura acoplada a uma diminuição da seleção não pode ser comprovada. Por sua vez, doses baixas ou curtas durações geram mais oportunidades para uma maior evolução, e estão, portanto, associadas a cenários de maior resistência. No geral, as simulações fazem crer que se o tratamento se iniciar no momento adequado, com uma dose moderada e considerando que o hospedeiro é competente a nível imunitário, é estimulada uma interação sinérgica entre hospedeiro, infeção e tratamento. Neste caso, a probabilidade de eliminação torna-se mais elevada. Um dos maiores desafios que advém da elaboração desta dissertação prende-se com a capacidade de associar ao modelo observações experimentais de sistemas particulares compreendidos pelo hospedeiro e pela população bacteriana, onde uma visão mais geral e realista das dinâmicas de tratamento e evolução da infeção possam ser integradas. Em linhas gerais, esta investigação assenta na modelação matemática de infeções bacterianas e comprova, de novo, o poder avassalador desta ferramenta quando associada a análises numéricas e simulações computacionais. Todo o trabalho levado a cabo durante esta dissertação permite-nos afirmar que, no campo da resistência a antibióticos, estamos agora mais perto do objetivo último: o seu controlo e a sua prevenção.