Publicação
Therapeutic Advancements: the role of SGLT1 inhibitors in the current management of type 2 Diabetes
| Resumo: | Os co-transportadores de Na+-glucose, SGLT1 e SGLT2, transportam a glucose através das membranas epiteliais. A maior parte da captação intestinal da glucose proveniente da dieta é mediada pelos SGLT1, e como tal, os indivíduos com mutações neste gene apresentam má absorção de glucose/galactose. Ambos os transportadores, SGLT1 e SGLT2, estão presentes no rim, e estudos recentes indicam que os SGLT2 medeiam até 97% da reabsorção da glucose, pelo que humanos com mutações no gene SGLT2 têm glicosúria renal familiar. Surpreendentemente, o knock-out dos SGLT2 ou a terapia com inibidores seletivos dos SGLT2 resulta numa excreção fracionada de glucose de apenas 60%, um efeito mediado pela sobre regulação renal de SGLT1. Como a inibição dos SGLT1 reduz os níveis de glucose no sangue através da inibição da absorção de glucose no intestino e a sua reabsorção renal, foi proposto que a inibição dupla SGLT1/2 poderia melhorar ainda mais o controle glicémico, tendo como alvo os órgãos que expressam SGLT1: o intestino e o rim. Além disso, os fármacos que inibem o transporte de glucose mediado por SGLT1 podem proteger o tecido cardíaco, reduzindo a acumulação de glicogénio e a formação de espécies reativas de oxigénio. Porém, modelos genéticos mostram que a inibição dos SGLT1 pode ter um impacto negativo em vários órgãos. Esta abordagem pode causar diarreia, depleção de volume, interferir na correção da hipoglicemia pela administração oral de carbohidratos e predispor o desenvolvimento de cetoacidose diabética euglicémica. Como resultado, a inibição SGLT1 parece ser uma faca de dois gumes. Vários inibidores seletivos SGLT2, assim como os inibidores seletivos SGLT1 e duplos SGLT1/2, foram desenvolvidos com base na estrutura da florizina, uma molécula natural que atua como um inibidor duplo do SGLT1/2. Esta revisão irá abordar as manifestações clínicas e o diagnóstico de diabetes, a gestão farmacológica da glucose na diabetes tipo 2, com foco no racional para o desenvolvimento de inibidores seletivos SGLT1 e inibidores duplos SGLT1/2, enquanto avalia os potenciais benefícios em comparação com a inibição seletiva SGLT2, pesando a evidências sobre os efeitos benéficos versus prejudiciais que a inibição SGLT1 pode ter. |
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| Autores principais: | Pereira, Carla Alexandra Guerreiro |
| Assunto: | Type 2 diabetes SGLT1 SGLT2 Inhibitor Mestrado integrado - 2021 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | Os co-transportadores de Na+-glucose, SGLT1 e SGLT2, transportam a glucose através das membranas epiteliais. A maior parte da captação intestinal da glucose proveniente da dieta é mediada pelos SGLT1, e como tal, os indivíduos com mutações neste gene apresentam má absorção de glucose/galactose. Ambos os transportadores, SGLT1 e SGLT2, estão presentes no rim, e estudos recentes indicam que os SGLT2 medeiam até 97% da reabsorção da glucose, pelo que humanos com mutações no gene SGLT2 têm glicosúria renal familiar. Surpreendentemente, o knock-out dos SGLT2 ou a terapia com inibidores seletivos dos SGLT2 resulta numa excreção fracionada de glucose de apenas 60%, um efeito mediado pela sobre regulação renal de SGLT1. Como a inibição dos SGLT1 reduz os níveis de glucose no sangue através da inibição da absorção de glucose no intestino e a sua reabsorção renal, foi proposto que a inibição dupla SGLT1/2 poderia melhorar ainda mais o controle glicémico, tendo como alvo os órgãos que expressam SGLT1: o intestino e o rim. Além disso, os fármacos que inibem o transporte de glucose mediado por SGLT1 podem proteger o tecido cardíaco, reduzindo a acumulação de glicogénio e a formação de espécies reativas de oxigénio. Porém, modelos genéticos mostram que a inibição dos SGLT1 pode ter um impacto negativo em vários órgãos. Esta abordagem pode causar diarreia, depleção de volume, interferir na correção da hipoglicemia pela administração oral de carbohidratos e predispor o desenvolvimento de cetoacidose diabética euglicémica. Como resultado, a inibição SGLT1 parece ser uma faca de dois gumes. Vários inibidores seletivos SGLT2, assim como os inibidores seletivos SGLT1 e duplos SGLT1/2, foram desenvolvidos com base na estrutura da florizina, uma molécula natural que atua como um inibidor duplo do SGLT1/2. Esta revisão irá abordar as manifestações clínicas e o diagnóstico de diabetes, a gestão farmacológica da glucose na diabetes tipo 2, com foco no racional para o desenvolvimento de inibidores seletivos SGLT1 e inibidores duplos SGLT1/2, enquanto avalia os potenciais benefícios em comparação com a inibição seletiva SGLT2, pesando a evidências sobre os efeitos benéficos versus prejudiciais que a inibição SGLT1 pode ter. |
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