Publicação
Avaliação biológica de inibidores da monoamina oxidase A e B : síntese de análogos promissores
| Resumo: | As monoamina oxidases, MAO-A e MAO-B, são isoenzimas presentes na membrana das mitocôndrias de células neuronais e não neuronais, cuja principal função in vivo é catalisarem a desaminação oxidativa de diversas aminas biogénicas, como monoaminas neurotransmissoras e neuromoduladoras (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina) relacionadas com o movimento, a cognição, o comportamento, e que são essenciais à neurotransmissão no sistema nervoso central. Os subprodutos das reacções mediadas pelas MAO incluem uma variedade de espécies químicas com elevado poder neurotóxico, tais como o peróxido de hidrogénio, amónia e aldeídos. Como tal, especula-se que a actividade excessiva e prolongada destas isoenzimas possa gerar danos a nível mitocondrial e distúrbios neurodegenerativos. Neste contexto, as MAO tornam-se num dos principais alvos terapêuticos para as doenças neurodegenerativas, através do desenvolvimento de inibidores enzimáticos. O trabalho desenvolvido visa avaliar as potencialidades de diferentes classes de compostos como inibidores da MAO, a fim de seleccionar os compostos mais promissores. Feita esta avaliação foram sintetizadas novas classes de compostos análogos como potenciais inibidores para a MAO-A e MAO-B. O estudo inicial compreendeu a avaliação biológica dos diferentes compostos, através da determinação da percentagem de inibição e do valor de IC50, pelo método de Amplex®Red. De um modo geral, a avaliação revelou que alguns dos compostos são potenciais inibidores da MAO-B, destacando-se os compostos C7, A3 e A9. O composto C7 apresentou um maior potencial de inibição para a MAO-B com um valor de IC50 de 0,31 ± 0,09 μM, enquanto os compostos A3 e A9 com um valor de IC50 de 1,66 ± 0,35 μM e de 4,27 ± 0,66 μM, respectivamente, mostraram selectividade para esta isoenzima. Em função da avaliação biológica, procedeu-se à síntese de novas moléculas (compostos 4-12), derivadas de (benzilideno)propanodinitrilo como inibidores da MAO, a partir da reacção de condensação de Knoeveagel de diferentes benzaldeídos com malononitrilo. Todos os compostos sintetizados já se encontravam referenciados na literatura como inibidores de quinases. No entanto, estes compostos não apresentavam a totalidade dos dados espectroscópicos. Assim, optou-se por confirmar as estruturas de todos os compostos, recorrendo a uma análise espectroscópica completa (espectroscopia de infravermelho, massa, e ressonância magnética nuclear unidimensional, 1H-RMN) e ainda à determinação das análises elementares e respectivos pontos de fusão. |
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| Autores principais: | Reis, Telma Carina Tomé dos |
| Assunto: | Monoamina oxidase A e B Inibidores da MAO Doenças neurodegenerativas Depressão Neuroprotecção Teses de mestrado - 2012 |
| Ano: | 2012 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | As monoamina oxidases, MAO-A e MAO-B, são isoenzimas presentes na membrana das mitocôndrias de células neuronais e não neuronais, cuja principal função in vivo é catalisarem a desaminação oxidativa de diversas aminas biogénicas, como monoaminas neurotransmissoras e neuromoduladoras (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina) relacionadas com o movimento, a cognição, o comportamento, e que são essenciais à neurotransmissão no sistema nervoso central. Os subprodutos das reacções mediadas pelas MAO incluem uma variedade de espécies químicas com elevado poder neurotóxico, tais como o peróxido de hidrogénio, amónia e aldeídos. Como tal, especula-se que a actividade excessiva e prolongada destas isoenzimas possa gerar danos a nível mitocondrial e distúrbios neurodegenerativos. Neste contexto, as MAO tornam-se num dos principais alvos terapêuticos para as doenças neurodegenerativas, através do desenvolvimento de inibidores enzimáticos. O trabalho desenvolvido visa avaliar as potencialidades de diferentes classes de compostos como inibidores da MAO, a fim de seleccionar os compostos mais promissores. Feita esta avaliação foram sintetizadas novas classes de compostos análogos como potenciais inibidores para a MAO-A e MAO-B. O estudo inicial compreendeu a avaliação biológica dos diferentes compostos, através da determinação da percentagem de inibição e do valor de IC50, pelo método de Amplex®Red. De um modo geral, a avaliação revelou que alguns dos compostos são potenciais inibidores da MAO-B, destacando-se os compostos C7, A3 e A9. O composto C7 apresentou um maior potencial de inibição para a MAO-B com um valor de IC50 de 0,31 ± 0,09 μM, enquanto os compostos A3 e A9 com um valor de IC50 de 1,66 ± 0,35 μM e de 4,27 ± 0,66 μM, respectivamente, mostraram selectividade para esta isoenzima. Em função da avaliação biológica, procedeu-se à síntese de novas moléculas (compostos 4-12), derivadas de (benzilideno)propanodinitrilo como inibidores da MAO, a partir da reacção de condensação de Knoeveagel de diferentes benzaldeídos com malononitrilo. Todos os compostos sintetizados já se encontravam referenciados na literatura como inibidores de quinases. No entanto, estes compostos não apresentavam a totalidade dos dados espectroscópicos. Assim, optou-se por confirmar as estruturas de todos os compostos, recorrendo a uma análise espectroscópica completa (espectroscopia de infravermelho, massa, e ressonância magnética nuclear unidimensional, 1H-RMN) e ainda à determinação das análises elementares e respectivos pontos de fusão. |
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