Publicação
Pró-fármacos contendo álcoois de cadeia longa para tratamento da tuberculose : investigação do mecanismo de ação
| Resumo: | A tuberculose (TB) é uma doença transmissível persistindo atualmente como um importante problema de saúde pública. É causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis. Os tratamentos eficazes foram desenvolvidos pela primeira vez na década de 1940. No entanto, o Mycobacterium tuberculosis, desenvolveu várias resistências aos tratamentos existentes. Esta bactéria possui um envelope celular muito complexo, constituído por ácidos micólicos, que interfere na sensibilidade da bactéria aos antibióticos hidrofóbicos. Assim, são urgentemente necessários novos medicamentos ativos contra M. tuberculosis resistente a fármacos que possam ser usados em regimes terapêuticos curtos e em se possível em doses mais baixas do que o habitual. Em trabalhos de investigação anteriores sobre a tuberculose, observou-se que alguns ácidos fracos tinham atividade significativa no Mycobacterium tuberculosis e que os álcoois de cadeia longa (LCA) usados em pró-fármacos como transportadores também tinham atividade relevante. Surgiu então a ideia de obter pró-fármacos mútuos contendo estas duas moléculas ativas unidas por uma ligação éster. Com a síntese destes pró-fármacos pretendia-se obter compostos que pudessem ter potencialmente uma ação sinérgica e melhor capacidade de entrada nas micobactérias devido à sua adequada lipofilia. A fim de obter compostos que pudessem sobreviver durante a fase de transporte, sintetizamos outros ésteres e as amidas lipofílicos derivados de ácidos fracos, estudamos a sua atividade contra M. tuberculosis, a sua estabilidade em tampão fosfato, no plasma e no homogenato micobacteriano. De entre os derivados sintetizados no grupo os derivados de ácidos fracos contendo o grupo nitro foram especialmente interessantes em termos de atividade e toxicidade, havendo indicações que poderão funcionar por um mecanismo diferente dos compostos de partida. Por essa razão esta tese focou-se sobre compostos contendo grupos nitro e também incluiu obtenção de tioésteres e amidas ampliando a biblioteca de compostos já sintetizados no grupo e o estudo da sua atividade, estabilidade e ativação. Os nitrocompostos são moléculas bioativas utilizadas como agentes antimicobacterianos. Nos últimos anos, essas moléculas têm sido amplamente estudadas em diversas áreas, como química medicinal, química orgânica, bioquímica, toxicologia e eletroquímica. O modo de ação da maioria dos nitrocompostos envolve a biotransformação do grupo nitro, libertando intermediários no processo redox. Alguns desses intermediários reagem com enzimas, membranas e DNA, fornecendo a base para a sua atividade biológica e efeitos adversos. Nesta dissertação são explorados alguns aspetos relativos à atividade biológica, mecanismo de ação e toxicidade dos nitrocompostos, objetivando a pesquisa de novos derivados bioativos com baixa toxicidade. Para o efeito, sintetizámos os ésteres, tioésteres e as amidas derivados de ácido benzóico, ácido 4-nitrobenzóico, ácido 3,5-dinitrobenzóico e ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzóico, contendo comprimentos de cadeia linear de 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16 átomos de carbono e caracterizámos os compostos quanto a sua estabilidade em tampão de fosfato, plasma humano e homogenato de micobactéria, e atividade sobre Mycobacterium tuberculosis . Os resultados obtidos permitem concluir que as nitroamidas lipofílicas são os compostos mais ativo, e que destas as amidas dinitrosubstituidas são as que possuem maior atividade. |
|---|---|
| Autores principais: | Antoniuk, Olha |
| Assunto: | Tuberculose Pró-fármacos Nitroamidas Ácidos fracos Estabilidade Atividade Teses de mestrado - 2022 |
| Ano: | 2022 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso embargado |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A tuberculose (TB) é uma doença transmissível persistindo atualmente como um importante problema de saúde pública. É causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis. Os tratamentos eficazes foram desenvolvidos pela primeira vez na década de 1940. No entanto, o Mycobacterium tuberculosis, desenvolveu várias resistências aos tratamentos existentes. Esta bactéria possui um envelope celular muito complexo, constituído por ácidos micólicos, que interfere na sensibilidade da bactéria aos antibióticos hidrofóbicos. Assim, são urgentemente necessários novos medicamentos ativos contra M. tuberculosis resistente a fármacos que possam ser usados em regimes terapêuticos curtos e em se possível em doses mais baixas do que o habitual. Em trabalhos de investigação anteriores sobre a tuberculose, observou-se que alguns ácidos fracos tinham atividade significativa no Mycobacterium tuberculosis e que os álcoois de cadeia longa (LCA) usados em pró-fármacos como transportadores também tinham atividade relevante. Surgiu então a ideia de obter pró-fármacos mútuos contendo estas duas moléculas ativas unidas por uma ligação éster. Com a síntese destes pró-fármacos pretendia-se obter compostos que pudessem ter potencialmente uma ação sinérgica e melhor capacidade de entrada nas micobactérias devido à sua adequada lipofilia. A fim de obter compostos que pudessem sobreviver durante a fase de transporte, sintetizamos outros ésteres e as amidas lipofílicos derivados de ácidos fracos, estudamos a sua atividade contra M. tuberculosis, a sua estabilidade em tampão fosfato, no plasma e no homogenato micobacteriano. De entre os derivados sintetizados no grupo os derivados de ácidos fracos contendo o grupo nitro foram especialmente interessantes em termos de atividade e toxicidade, havendo indicações que poderão funcionar por um mecanismo diferente dos compostos de partida. Por essa razão esta tese focou-se sobre compostos contendo grupos nitro e também incluiu obtenção de tioésteres e amidas ampliando a biblioteca de compostos já sintetizados no grupo e o estudo da sua atividade, estabilidade e ativação. Os nitrocompostos são moléculas bioativas utilizadas como agentes antimicobacterianos. Nos últimos anos, essas moléculas têm sido amplamente estudadas em diversas áreas, como química medicinal, química orgânica, bioquímica, toxicologia e eletroquímica. O modo de ação da maioria dos nitrocompostos envolve a biotransformação do grupo nitro, libertando intermediários no processo redox. Alguns desses intermediários reagem com enzimas, membranas e DNA, fornecendo a base para a sua atividade biológica e efeitos adversos. Nesta dissertação são explorados alguns aspetos relativos à atividade biológica, mecanismo de ação e toxicidade dos nitrocompostos, objetivando a pesquisa de novos derivados bioativos com baixa toxicidade. Para o efeito, sintetizámos os ésteres, tioésteres e as amidas derivados de ácido benzóico, ácido 4-nitrobenzóico, ácido 3,5-dinitrobenzóico e ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzóico, contendo comprimentos de cadeia linear de 4, 6, 8, 10, 12, 14 e 16 átomos de carbono e caracterizámos os compostos quanto a sua estabilidade em tampão de fosfato, plasma humano e homogenato de micobactéria, e atividade sobre Mycobacterium tuberculosis . Os resultados obtidos permitem concluir que as nitroamidas lipofílicas são os compostos mais ativo, e que destas as amidas dinitrosubstituidas são as que possuem maior atividade. |
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