Publicação

Monitorização terapêutica de Bussulfano em doentes submetidos a regimes de condicionamento pré-transplante de células progenitoras hematopoiéticas no IPO de Lisboa

Detalhes bibliográficos
Resumo:	O Bussulfano é um alquilante bifuncional amplamente utilizado em regimes de condicionamento para transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH). Embora tenha uma farmacocinética linear, apresenta elevada variabilidade inter-individual que, associado à sua estreita margem terapêutica, tem fundamentado a monitorização farmacoterapêutica do fármaco. A utilização de doses de bussulfano ajustadas individualmente permite a optimização da eficácia e a diminuição da incidência de toxicidades, com reflexo nos resultados clínicos pós-transplante. A exposição a valores elevados (expressa pela área da curva de concentração versus tempo, AUC) tem sido associada a risco aumentado de toxicidades, como mucosite, doença aguda do enxerto versus hospedeiro (aGVHD) e doença veno-oclusiva (DVO). Em contraste, exposição a baixos níveis de bussulfano tem sido associada a aumento da incidência de rejeição e de recaída. Este trabalho descreve as etapas da implementação de um procedimento de monitorização farmacoterapêutica de bussulfano e consequente integração na prática clínica no Instituto Português de Oncologia de Lisboa de Francisco Gentil (IPOLFG). Pretendeu-se também analisar a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos, a eficácia da monitorização farmacoterapêutica na obtenção da AUC alvo e aferir a possibilidade de implementar um regime posológico de toma única diária. O doseamento de bussulfano no plasma foi realizado por LC-MS/MS e foi utilizada uma análise farmacocinética individual e um modelo monocompartimental para a estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. No estudo realizado, a clearance (CL) média padronizada ao peso foi de 0,19 L/hkg ± 0,05 L/hkg e o volume de distribuição (Vd) de 0,65 Lkg ± 0,22 Lkg. Da análise das covariáveis, o peso contribuiu aproximadamente em 30% para a variabilidade observada na CL e 40% no Vd. O coeficiente de variação (CV) inter-individual na CL diminuiu significativamente de 60% (modelo sem covariáveis) para 30 % (modelo com o peso como covariável). A CL foi significativamente (p = 0,024) diferente entre o grupo com idade <10 anos comparativamente com o grupo com idade> 10 anos, entre os diferentes doentes (agrupados por tratamento) (p= 0,0000) e entre os diferentes dias de tratamento (p=0,0191). O tipo de regime de condicionamento, não mostrou ter relação com a CL do bussulfano (p=0,0514). Nenhum destes parâmetros influenciou significativamente o Vd. A variabilidade residual foi cerca de 12% na CL e 20% no Vd e verificou-se uma diminuição de 2%, 10% e 14% na CL entre o 1º e 2º dia, o 1º e 3º dia e o 1º e 4º dia, respectivamente. Verificou-se uma melhoria clara na precisão da obtenção da AUC alvo ao longo do tempo, com uma variação de 75,7 mgh/L no 1º dia para 11,6 mgh/L no 4º dia. No final do tratamento, 83% dos doentes tiveram uma exposição óptima ao bussulfano (valor alvo da AUC ± 10%). Considerando os resultados obtidos, a exequibilidade do procedimento implementado e a disponibilidade de metodologia analítica adequada concluiu-se que estão reunidas as condições para a implementação do regime posológico de toma única diária.
Autores principais:	Domingos, Vera Lúcia Nobre Gonçalves
Assunto:	Bussulfano Farmacocinética Transplante de células hematopoiéticas Monitorização farmacoterapêutica Terapêutica individualizada Teses de mestrado - 2017
Ano:	2017
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Lisboa
Idioma:	português
Origem:	Repositório da Universidade de Lisboa

Descrição
Resumo:	O Bussulfano é um alquilante bifuncional amplamente utilizado em regimes de condicionamento para transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH). Embora tenha uma farmacocinética linear, apresenta elevada variabilidade inter-individual que, associado à sua estreita margem terapêutica, tem fundamentado a monitorização farmacoterapêutica do fármaco. A utilização de doses de bussulfano ajustadas individualmente permite a optimização da eficácia e a diminuição da incidência de toxicidades, com reflexo nos resultados clínicos pós-transplante. A exposição a valores elevados (expressa pela área da curva de concentração versus tempo, AUC) tem sido associada a risco aumentado de toxicidades, como mucosite, doença aguda do enxerto versus hospedeiro (aGVHD) e doença veno-oclusiva (DVO). Em contraste, exposição a baixos níveis de bussulfano tem sido associada a aumento da incidência de rejeição e de recaída. Este trabalho descreve as etapas da implementação de um procedimento de monitorização farmacoterapêutica de bussulfano e consequente integração na prática clínica no Instituto Português de Oncologia de Lisboa de Francisco Gentil (IPOLFG). Pretendeu-se também analisar a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos, a eficácia da monitorização farmacoterapêutica na obtenção da AUC alvo e aferir a possibilidade de implementar um regime posológico de toma única diária. O doseamento de bussulfano no plasma foi realizado por LC-MS/MS e foi utilizada uma análise farmacocinética individual e um modelo monocompartimental para a estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. No estudo realizado, a clearance (CL) média padronizada ao peso foi de 0,19 L/hkg ± 0,05 L/hkg e o volume de distribuição (Vd) de 0,65 Lkg ± 0,22 Lkg. Da análise das covariáveis, o peso contribuiu aproximadamente em 30% para a variabilidade observada na CL e 40% no Vd. O coeficiente de variação (CV) inter-individual na CL diminuiu significativamente de 60% (modelo sem covariáveis) para 30 % (modelo com o peso como covariável). A CL foi significativamente (p = 0,024) diferente entre o grupo com idade <10 anos comparativamente com o grupo com idade> 10 anos, entre os diferentes doentes (agrupados por tratamento) (p= 0,0000) e entre os diferentes dias de tratamento (p=0,0191). O tipo de regime de condicionamento, não mostrou ter relação com a CL do bussulfano (p=0,0514). Nenhum destes parâmetros influenciou significativamente o Vd. A variabilidade residual foi cerca de 12% na CL e 20% no Vd e verificou-se uma diminuição de 2%, 10% e 14% na CL entre o 1º e 2º dia, o 1º e 3º dia e o 1º e 4º dia, respectivamente. Verificou-se uma melhoria clara na precisão da obtenção da AUC alvo ao longo do tempo, com uma variação de 75,7 mgh/L no 1º dia para 11,6 mgh/L no 4º dia. No final do tratamento, 83% dos doentes tiveram uma exposição óptima ao bussulfano (valor alvo da AUC ± 10%). Considerando os resultados obtidos, a exequibilidade do procedimento implementado e a disponibilidade de metodologia analítica adequada concluiu-se que estão reunidas as condições para a implementação do regime posológico de toma única diária.