Publicação
Biogénese mitocondrial como alvo terapêutico e potenciais agentes moduladores
| Resumo: | A mitocôndria é um organelo celular multifuncional, determinante para a sobrevivência, diferenciação e morte celular. A necessidade de desenvolvimento de moduladores de certas funções das mitocôndrias é reforçada pela disrupção na homeostasia mitocondrial, evidenciada por uma lista extensa de patologias. A disfunção mitocondrial está presente em doenças mitocondriais raras, como consequência primária de mutações hereditárias, e em doenças comuns adquiridas num contexto multifatorial associado ao envelhecimento, nomeadamente doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas, cardiovasculares e neoplásicas. Fazem parte deste conjunto complexo de alterações celulares, os eventos de heteroplasmia, alterações na proteostase, stress oxidativo, alterações no fluxo de nutrientes e iões como o cálcio, acumulação de mitocôndrias fragmentadas, alterações no perfil de fatores de transcrição da biogénese mitocondrial e diminuição da capacidade de fosforilação oxidativa. Neste âmbito, a modulação de fatores que regulam a biogénese mitocondrial tem como objetivo incrementar a função do organelo através da promoção da expressão de componentes mitocondriais e, portanto, um melhor desempenho e adaptação bioenergética, promovendo, deste modo, mecanismos de proteção e reparação celular. A biogénese mitocondrial é um processo regulado por uma rede de cascatas de sinalização que convergem na ativação do co-ativador PGC-1α, o principal regulador do processo, e que resultam na ativação de efetores de transcrição mitocondrial NRF1, NRF2 e TFAM, e subsequente expressão de proteínas mitocondriais. Este processo exige a coordenação entre as mitocôndrias e o sistema de transcrição nuclear. O aumento da biogénese mitocondrial tem sido estudado no contexto de intervenção farmacológica e não farmacológica, através de modificações de estilos de vida, como o exercício físico e restrição calórica. Muitos dos moduladores abordados ao longo deste trabalho de revisão são fármacos com indicação para síndrome metabólica e patologias relacionadas, e que demonstram ser benéficos em doenças neurodegenerativas e neoplásicas. O desenvolvimento de Inibidores da biogénese mitocondrial ganhou interesse e vantagens terapêuticas em condições onde a proliferação destes organelos favorece mecanismos patológicos, cujo controlo e inibição são determinantes, como são exemplos alguns tipos de tumores. |
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| Autores principais: | Melício, Adalgisa Helena Cardoso |
| Assunto: | Biogénese mitocondrial PGC-1α Moduladores da biogénese mitocondrial Doenças mitocondriais Envelhecimento Mestrado integrado - 2021 |
| Ano: | 2021 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | português |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | A mitocôndria é um organelo celular multifuncional, determinante para a sobrevivência, diferenciação e morte celular. A necessidade de desenvolvimento de moduladores de certas funções das mitocôndrias é reforçada pela disrupção na homeostasia mitocondrial, evidenciada por uma lista extensa de patologias. A disfunção mitocondrial está presente em doenças mitocondriais raras, como consequência primária de mutações hereditárias, e em doenças comuns adquiridas num contexto multifatorial associado ao envelhecimento, nomeadamente doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas, cardiovasculares e neoplásicas. Fazem parte deste conjunto complexo de alterações celulares, os eventos de heteroplasmia, alterações na proteostase, stress oxidativo, alterações no fluxo de nutrientes e iões como o cálcio, acumulação de mitocôndrias fragmentadas, alterações no perfil de fatores de transcrição da biogénese mitocondrial e diminuição da capacidade de fosforilação oxidativa. Neste âmbito, a modulação de fatores que regulam a biogénese mitocondrial tem como objetivo incrementar a função do organelo através da promoção da expressão de componentes mitocondriais e, portanto, um melhor desempenho e adaptação bioenergética, promovendo, deste modo, mecanismos de proteção e reparação celular. A biogénese mitocondrial é um processo regulado por uma rede de cascatas de sinalização que convergem na ativação do co-ativador PGC-1α, o principal regulador do processo, e que resultam na ativação de efetores de transcrição mitocondrial NRF1, NRF2 e TFAM, e subsequente expressão de proteínas mitocondriais. Este processo exige a coordenação entre as mitocôndrias e o sistema de transcrição nuclear. O aumento da biogénese mitocondrial tem sido estudado no contexto de intervenção farmacológica e não farmacológica, através de modificações de estilos de vida, como o exercício físico e restrição calórica. Muitos dos moduladores abordados ao longo deste trabalho de revisão são fármacos com indicação para síndrome metabólica e patologias relacionadas, e que demonstram ser benéficos em doenças neurodegenerativas e neoplásicas. O desenvolvimento de Inibidores da biogénese mitocondrial ganhou interesse e vantagens terapêuticas em condições onde a proliferação destes organelos favorece mecanismos patológicos, cujo controlo e inibição são determinantes, como são exemplos alguns tipos de tumores. |
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